靶向治疗药物的组合延迟黑素瘤患者的抗性

两种药物的组合治疗靶向同一生长因子途径的不同点延迟了BRAF阳性转移性恶性黑色素瘤患者的治疗抗性的发展。I / II期的结果与激酶抑制剂Dabrafenib和Trametinib的治疗研究将发表于此新英格兰医学杂志并在线发布，以符合维也纳医疗肿瘤会议的展示。

“我们对这种组合进行了调查，因为我们和他人已经进入了抗BRAF抑制剂治疗的分子支撑，”马萨诸塞州综合医院（MGH）的Keith Flaherty Md说癌症中心，领先作者的NEJM报告和研究的主要调查员。“我们发现将MEK抑制剂Trametinib添加到BRAF抑制剂Dabrafenib显然延迟了抵抗的出现。事实上，该组合至少是BRAF的两倍抑制独自一人。”

在大约一半的转移性黑色素瘤患者中，肿瘤生长是驱动的突变BRAF蛋白——MAPK细胞生长途径的一部分——一直处于激活状态。近年来，抑制BRAF活性的药物已迅速阻止并逆转了约90%的接受治疗的患者的肿瘤生长，但大多数患者的反应是暂时的肿瘤生长六、七个月后恢复。对这种抗性如何产生的研究表明，MAPK通路通过激活MEK(通路中另一种蛋白质)被重新开启。基于良好的动物研究结果，目前的研究旨在测试同时抑制BRAF和MEK蛋白是否可以延缓疾病的发生治疗耐药性。

由glaxosmithkline.BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib，这两种口服药物目前正被FDA评估为单药治疗黑素瘤。I期试验证实两种药物之间没有药物间的相互作用，并评估了不同剂量组合的安全性。在开放标签II期研究中，162名患者被随机分为三组，接受不同剂量组合:每日两次150mg的达非尼加1mg的曲美替尼，相同的达非尼加1mg的曲美替尼，或单独使用达非尼治疗。如果患者的癌症继续恶化，单独接受达非尼的患者能够过渡到全剂量联合治疗。

两种组合方案的治疗导致显着延迟 - 仅仅超过DabrafeNib的大约四个月 - 在抗性的出现中。经过一年的治疗，41％的接受全剂量组合的人治疗他们的癌症没有进展，相比之下，接受一种药物治疗的患者只有9%。副作用的发生，如皮疹和鳞状细胞癌(一种恶性程度较低的皮肤癌)的发生，与只使用两种药物中的一种时常见的情况相似，而一些副作用在联合治疗中出现的频率较低。

注意到目前正在一个更大的III期研究中进行测试的组合，推迟了但没有阻止大多数参与者的耐药，Flaherty说，“我们需要继续关注这种组合方法产生的耐药机制，以便我们更好地了解如何治疗患者一次。抵抗性出现或发展其他组合方案，以进一步防止复发。我们还需要看看这种方法是否可以作为在手术后使用的有效佐剂治疗，以防止复发。这可能对患者产生最大的影响。“Flaherty是哈佛医学院的副教授。

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