为什么大多数骨髓移植患者会发展成移植物抗宿主病的新基因线索

由Fred Hutchinson癌症研究中心骨髓移植研究人员领导的一个科学家小组，揭示了为什么大多数接受了非亲缘捐赠者组织匹配细胞的骨髓移植患者仍然患有急性移植物抗宿主病(GVHD)。答案似乎在于之前未被发现的患者和非亲属骨髓捐赠者DNA的基因差异。

由Effie Petersdorf医学博士和他的同事们进行的基于实验室的研究结果很快将被应用到临床，届时西雅图癌症护理联盟将在今年晚些时候启动哈金森中心的第一个移植方案，以检测患者和捐赠者的这些基因差异。他们的目标是进一步完善组织匹配过程，以降低移植物抗宿主病的发生率。移植物抗宿主病影响了大约80%的患者，对移植医生来说，这是一个长期的、令人烦恼的挑战。

移植物抗宿主病发生在供体免疫系统(移植物)开始在患者血液中循环，并识别宿主(患者)的组织为外来组织时。当这种情况发生时，新的免疫系统攻击接受者的组织，如肝脏、胃肠系统和皮肤。

骨髓和干细胞移植用于治疗白血病等多种恶性血液疾病。造血细胞移植于1970年代在Hutchinson中心开创，并继续成为研究和临床试验的主要焦点，以提高生存率和减少副作用。

最近发表在科学转化医学该研究详细介绍了研究人员如何在人类DNA的主要组织相容性复合体(MHC)中识别出两种特定的单核苷酸多态性，也被称为SNPs(发音为“snips”)，这两种多态性都是这两种基因的标记急性移植物抗宿主病或无病生存。这些标记与人白细胞抗原（HLA）不同，在与MHC相同的染色体上，传统上用于匹配接受者和供体，一种称为组织打字的过程。

研究人员发现，如果患者和供者有不同的SNPs，患者患GVHD的风险就会增加，或者无病生存的几率就会降低。科学家们推测，位于这些snp附近的基因一定参与了这一过程。

“在这项研究中，我想问的问题是，是否存在一些我们不知道的基因，它们位于主要组织相容性复合体附近，可能影响移植物抗宿主病风险，”哈金森中心临床研究部的成员Petersdorf说。“既然我们知道要检测什么，我们就可以开始筛查患者和供体中SNP的存在，并选择最优的供体，其SNP特征将使患者受益最大。”

只有当患者有多个匹配的非亲属供体时，为了确定哪个供体是最佳的供体，SNP基因分型才对患者有益。幸运的是，根据这项研究，这种情况相当普遍。在有两个或更多hla匹配的供体的230名患者中，也有相当大的比例有至少一个snp匹配的供体。

SNP是一种碱基变化，涉及构成DNA的四个碱基(A、C、T和G)中的两个或两个以上，是人类基因组中最简单的DNA变异形式。snp作为附近基因的标志或标记，是它们对疾病影响的实际驱动因素。

研究人员的下一步是对靠近SNP位点的基因MHC区域进行排序，以确定哪些基因直接负责生存和GVHD的相关性。

彼得斯多夫说:“一旦我们发现了这些基因，我们将对它们进行特征描述，然后我们可能会进一步完善供体匹配。”

在这项研究中，研究人员进行了一项回顾性的发现验证研究，检查了4000多名前移植患者的DNA病人在全国范围内。他们研究了6号染色体MHC上的1120个snp——所有组织分型和免疫功能基因都密集分布在这个区域。他们将这些SNPs缩小到两个似乎与无病生存和急性GVHD相关的SNPs。

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