新型单克隆抗体抑制晚期实体肿瘤生长的I期临床试验

研究人员今天(星期三)在爱尔兰都柏林举行的第24届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗学研讨会上报告说，一种新开发的针对经常在实体肿瘤中活跃的信号通路的抗体在其首次人体试验中显示出令人鼓舞的疗效迹象。

一个晚期的病人恶性黑色素瘤已经显示出肿瘤萎缩的迹象并且已经接受了超过30周的治疗没有任何严重的副作用。其他非小细胞肺晚期患者癌症间皮瘤(NSCLC),肾癌胆道癌也有稳定疾病的扩展治疗。

该化合物是一种名为RG7212的单克隆抗体。它以血液中的一种称为肿瘤坏死因子(TNF)样细胞凋亡弱诱导剂的可溶性蛋白为靶点。TWEAK与细胞膜上的受体Fn14(成纤维细胞生长因子诱导14)结合，这是一系列后续事件的信号，包括多种促癌途径的激活。这项I期试验的一个目的是确定使用RG7212阻断tweakfn14信号通路是否会减少这些通路的激活。

Ulrik Lassen博士（MD，博士），丹麦·哥本哈根的肿瘤阶段I单位负责人，将告诉研讨会：“Tweak和Fn14是一对细胞信号传导分子，这些分子是大家庭肿瘤坏死的一部分在癌症的发展中发挥着作用的因素。Fn14-受体在各种晚期实体瘤中过度表达，并通过Tweak-Fn14的信号传导增强了与恶性肿瘤相关的多种过程。

“临床前数据显示，RG7212单克隆抗体成功地靶向并阻断了TWEAK的作用，并且在其中发挥了最有效的作用肿瘤细胞其中Fn14表达增加。因此，我们期望使用RG7212在肿瘤表达Fn14的患者中阻断TWEAK信号，可能会起到预防作用癌症细胞从生长和扩散。”

Fn14在至少30%的实体肿瘤中过表达，包括胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤。

从2011年7月开始，Lassen博士和他的同事招募了38名难治性实体肿瘤患者进行I期试验。所有患者的肿瘤都表达Fn14受体。他们接受每周一次或每三周一次的静脉注射，剂量范围为200 - 3600毫克。

Lassen博士说:“一些患者继续接受研究治疗，并且已经观察到令人鼓舞的临床获益迹象。一名经过大量预处理、BRAF基因没有突变的转移性黑色素瘤患者，在使用计算机断层扫描(CT)时显示出肿瘤消退的证据，并在治疗30周后仍在研究中。另外4例患者经正电子发射断层扫描(PET)证实有部分代谢反应。

“几个患者已经看到了延长的稳定性疾病。总体而言，38例患者中的11例（29％）已收到超过12周的学习治疗，几周或以上的RG7212治疗，包括难治性NSCLC，黑素瘤，间皮瘤，乳腺癌，肾细胞癌和胆道癌症。

“我们发现RG7212在每个计划的大剂量范围内都有很好的安全性。我们没有看到剂量限制毒性，也没有患者因治疗相关的不良副作用而停止研究治疗。I期数据显示，RG7212用于晚期癌症患者的多周期给药是相当安全的。对血液和肿瘤样本的测试结果表明，在较长时间内给药是可行的。

“有令人鼓舞的药效学数据(药物对肿瘤和血液样本的影响)，包括对TWEAK的持久抑制、对Fn14控制的信号通路的抑制以及对肿瘤细胞增殖的抑制。”

来自丹麦、荷兰和加拿大四个主要癌症研究中心的研究人员正在招募患者参加这项试验，特别是那些表达Fn14的晚期转移性黑色素瘤患者。Lassen博士说:“这些结果是令人鼓舞的，并支持了RG7212与其他治疗方法结合的进一步研究。”

来自伊拉斯谟大学医学中心(荷兰)的EORTC-NCI-AACR研讨会科学主席Stefan Sleijfer教授评论说:“Fn14是治疗癌症的一个新靶点。鉴于这些数据，这种药物在表达Fn14的肿瘤上肯定值得进一步研究。”

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