2012年12月12日

科学家发现一种药物可以帮助对抗杜氏肌营养不良症

目前正在测试的药物有望治疗杜氏肌营养不良症(DMD)患者。杜氏肌营养不良症是一种遗传性疾病，每3600名男孩中就有一人患病，会导致肌肉退化，最终导致死亡。

现在，加州大学洛杉矶分校的科学家们发现了一种已经被美国食品和药物管理局批准并用于人体的药物，它为目前正在临床试验中的治疗提供了有力的推动。他们希望这种组合拳能够克服导致DMD的基因突变，恢复正常肌肉功能所需的缺失蛋白质，并让患者过上相对正常的生活。

该研究的资深作者、人类遗传学教授Stan Nelson博士和微生物学、免疫学和分子遗传学教授Carrie Miceli说，在研究人员使用高通量分子筛选技术检查了数千个小分子后，发现了这种药物dantrolene。

尼尔森说:“丹曲林是治疗这种疾病的一个有吸引力的候选药物，因为它已经被批准，已经在人类身上安全使用了几十年，我们不必经历漫长而昂贵的药物开发过程。”“我们很高兴地发现，这种药物似乎与目前正在对患有DMD的男孩进行测试的药物协同作用。”

这项研究发表在2012年12月12日的同行评议期刊上科学转化医学．

Miceli和Nelson的研究不仅仅是出于科学好奇心。2004年，他们11岁的小儿子迪伦被诊断出患有DMD。虽然他仍能行走——许多DMD患者在10岁左右就需要使用轮椅——但迪伦不能再跑步或爬楼梯，也不能像其他同龄男孩那样在头顶上投篮。尽管面临这些挑战，米塞利说，迪伦仍然是一个快乐、有趣、专注的男孩，充满活力和激情。

她说:“我们进入这个领域是因为我们儿子的诊断，但我们希望我们的研究可以帮助到更多的人。”“有一些药物可以帮助控制这种疾病的症状，但没有什么能显著改变其病程。我们正试图用高度个性化的基因药物来纠正导致DMD的缺陷。”

DMD是由位于X染色体上的Duchene基因突变引起的，它是正确的肌肉细胞功能所必需的。这种突变会阻止蛋白质营养不良蛋白的产生，导致肌肉以及心脏和呼吸系统恶化。突变基因中一个或多个外显子被删除，导致细胞机制“跳过”外显子，使曾经可读的遗传指令变得不可读。

在DMD男孩身上测试的药物现在使用了一种叫做反义寡核苷酸的DNA小片段作为分子补丁，允许dystrophin的产生。迄今为止的试验表明，外显子跳过疗法是有效的，但是没有产生足够的抗肌萎缩蛋白来完全正常的肌肉功能。Nelson和Miceli寻找可以促进外显子跳过药物的分子，这样DMD患者就可以产生足够的肌营养不良蛋白来维持正常的肌肉功能。

Miceli和Nelson是加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的成员，他们使用DMD患者特异性干细胞，并将其重新编程为肌肉细胞，然后用外显子跳跃药物治疗它们。然后分子筛选技术将成千上万的小分子添加到细胞中，通过研究处理过的细胞来分析结果，看看哪些细胞对什么分子有反应。丹曲林很有希望，尼尔森说。

科学家们与加州大学洛杉矶分校的神经学教授梅丽莎·斯宾塞(Melissa Spencer)合作，在DMD小鼠模型上测试了这种组合。动物用丹曲琳和外显子跳过药物联合治疗。接受治疗的小鼠产生了更多的抗肌萎缩蛋白，并表现出更好的肌肉功能。试验表明，接受联合治疗的DMD小鼠明显比未接受联合治疗的小鼠更强壮。

DMD是儿童最常见的致命dna相关疾病，通常会导致青少年或20岁出头因呼吸或心脏衰竭而死亡。Miceli和Nelson希望他们的组合拳能够延长患有DMD的男孩的寿命。

“我们希望这些男孩不会这么年轻就死去，不会遭受进步的痛苦肌肉变性以及他们现在失去的行动能力，”米塞利说。“我们希望找到一种疗法，至少能减轻这种疾病的症状，并将其发病时间推迟多年。”

展望未来，尼尔森和米塞利将进一步研究，目标是将他们的发现从实验室转化到临床。这对夫妇已经从加州再生医学研究所获得了600万美元的拨款，用于对他们的基因进行长期研究药物在小鼠模型中进行联合治疗，以确保它可以将肌萎缩蛋白水平恢复到正常或接近正常水平。他们还将探索伴有其他突变的DMD患者是否能从联合治疗中受益。他们希望他们的工作将导致临床试验，在患有DMD的男孩中测试外显子跳过药物与丹曲啉或丹曲啉类药物一起使用。