新设计指南简化了肌营养不良和其他疾病的有针对性疗法的开发

Dystophin蛋白对肌纤维提供关键支持。影响肌营养蛋白表达的突变导致肌肉萎缩疾病肌营养不良。在Duchenne肌营养不良症（DMD）中，这些突变采用小序列变化的形式，使得许多营养不良蛋白基因（DMD）是不可易溶的，产生无官能蛋白质或无蛋白质。

基于被称为“外显子跳跃”的策略的疗法可以撤消这些突变的损坏。这种治疗的发展被设定为加速，感谢由Keng Boon Wee of A Star Off的团队的研究高性能计算以及新加坡国家皮肤中心的Zacharias Pramono。

蛋白质是由信使翻译过来的RNA转录的基因;然而，只有某些被称为外显子的RNA区域能够编码蛋白质，而且这些区域在翻译前会被酶剪接在一起。一些临床研究已经证明，小的“反义寡核苷酸'（AON）结合突变的DMD外显子的分子可以在剪接期间诱导消除这些缺陷的外显子，从而越短但很大的肌营养不良型。“我们谨慎乐观，即AON诱发的外显子跳跃可能是DMD患者的第一个有效治疗，”Wee说。

不幸的是，DMD出现了许多不同的突变，而目标AON设计仍然是耗时，试验和错误的过程。为了解决这一挑战，黎明和普拉莫诺试图定义有效促进外出跳跃的AON的特征。他们用计算分析放大配合剪接的外显子序列。他们还在dystrophin RNA转录本中确定了跨越这些序列的合适长度的区域，这些区域将可被活细胞中的aon获取。

因此，研究人员导出了一系列准则，使他们能够有效地设计针对患DMD患者影响的九种不同外显子的AONS。对于每个外显子，证明了至少一个AON能够将营养不良素表达提升至培养的肌肉细胞中的临床相关阈值（见图）。“我们拟议的因素导致使用半实证方法设计高效的AONS-61％的合理成功率，”Wee说。临床研究已经证明了有效的外显子跳过治疗DMD患者的承诺。

Wee指出，其他由异常RNA处理引起的疾病也可以从这种方法中受益。然而，他的团队也在探索这种方法，将其作为停止在癌症和其他疾病中产生致病蛋白质的一般策略。Wee说:“与只针对人类基因组10%的小分子抑制剂药物相比，这种方法可以下调大多数人类基因。”

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