心律失常中发现钙结合蛋白突变

由Vanderbilt University调查符领导的团队已经发现了两个新的基因 - 用于信号传导蛋白钙调蛋白的编码 - 与心脏节律的严重早期发病症相关。调查结果，于2月6日在线报告循环，扩大了可能导致心源性猝死的罪魁祸首名单，并可能为新的治疗方法指明方向。

近二十年的研究已经确定了超过25个基因突变会增加生命危险吗心律失常，阿尔弗雷德乔治，Jr.，M.D.，司长遗传医学在范德比尔特。

“尽管有这些信息，仍然有一些病例没有遗传诊断- 他们没有任何已知基因的突变，“他说。

两个这样的案例最近达到了乔治的关注。他们都是婴儿 - 意大利，一个在芝加哥 - 遭受早期和重复的心脏骤停，需要复苏，药物和最终，可植入的除颤器。这两个婴儿都有健康的父母，没有症状，没有家族史心律紊乱，这表明这些儿童的一种先前未知的心律失常易感基因发生了新生(自发的、非遗传的)突变。

乔治及其同事认识到这些家长儿童“TRIOS”提供了探索新的心律失常的独特机会易感基因。

当时，Vanderbilt在下一代DNA测序中建立了资源，部分是乔治写的国家卫生仪表授予的国家研究院。研究人员决定使用新技术在亲子儿童三世的基因组（外壳测序）上扫描蛋白质编码区。使用TRIOS允许调查人员在导致危及生命的疾病的突变中为零。

乔治解释说：“exome测序中的最大挑战是通过数十万个基因变体来分类，以确定哪一个可能导致疾病，”乔治解释道。“在这些情况下，我们怀疑De Novo突变，我们发现了超过90％的所有变体，因为它们是从父母传播的。”

乔治说，外壳测序是一种强大的方法，“现在是发现新的基因突变的广泛接受的策略。”

在婴儿中，George和他的同事们发现钙调素编码的三个基因中的两个发生了新生突变。钙调素是一种钙结合蛋白，在包括心脏在内的多种组织中，细胞内信号传导是必不可少的。

研究人员还筛选了一组长QT综合征的患者（一种增加致命心律失常风险的病症），其没有任何已知的长QT相关的基因突变。他们发现了两名患者中的两个钙调蛋白突变。

沃尔特Chazin，Ph.D.和Christopher Johnson，Ph.D.，在Vanderbilt中的结构生物学中心，研究了突变对钙调蛋白功能的影响。他们发现所有突变都损害了钙调蛋白结合钙的能力。

乔治说：“茄子们众所周知，与我们所知道的全部蛋白质相互作用，这对于维持心律来说是至关重要的。”“所以不能结合钙的功能障碍钙调蛋白几乎肯定会在心脏中产生异常电气效果。”

研究人员目前正在探索功能失调的钙调素如何影响电活动并导致心律失常。他们还与儿童心脏病专家合作，确定额外的亲子三胞胎(儿童有不明原因的早发性心律失常)，用于外显子组测序研究。

乔治说，希望能够充分了解“导致早发性严重心律失常的基因通路和网络”，并利用这些信息来激发新的灵感治疗方法。

乔治说，筛选患有心律失常的儿童突变的遗传测试公司可能需要将钙调蛋白基因添加到他们的名单中。

乔治及其同事还计划在突发婴儿死亡综合征（SIDS）和晚期怀孕死亡病因的情况下寻找钙调蛋白基因突变，这对没有明确的死因。

乔治说:“我们从以前的研究中知道，10%的婴儿猝死症是由遗传性心律失常易感性引起的。”“当我们筛选新的心律失常易感基因，如钙调素基因突变时，这个百分比可能会增加。”

目前的研究是首次发表的利用VANTAGE (VANderbilt Technologies for Advanced Genomics)共享资源的下一代测序仪器进行的外显子组研究。乔治说，这不会是最后一次。

Vantage现已处理“几百个Exome测序样本”，博士说，博士，博士学位，聘请了生物技术行业，以引领Vantage的测序努力。

“我们在范德比尔特建立了令人印象深刻的基因组学设施，”克拉克补充说。

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