新的研究为多管齐下治疗皮肤癌打开了大门
最近批准的一种治疗最常见类型皮肤癌的药物对患者来说是喜忧参半，它被誉为在开发靶向癌症疗法方面向前迈出的重要一步。虽然最初的反应通常是戏剧性的，但随着癌症对治疗产生耐药性，肿瘤经常复发。
现在，斯坦福大学医学院的研究人员发现了第二种阻止信号级联活动的方法，称为“刺猬”通路这种物质在这些癌症中异常活跃。研究人员希望，这种新方法不仅有一天能帮助对第一种药物vismodegib(以Erivedge的名称销售)产生耐药性的肿瘤患者，而且可能提供一种新的方法联合治疗对于新诊断的肿瘤可能比单独治疗更有效。
皮肤病学教授Anthony Oro医学博士说:“这些新的、高度靶向的疗法效果非常好。”他是斯坦福大学研究人员之一，参与了多年的努力，于2012年将vismodegib推向市场。“但这种治疗方式是与进化赛跑。在一年内，当癌症对抑制剂产生耐药性时，许多肿瘤复发。”
这对患者的影响，尤其是那些患有严重的Gorlin综合征的患者，令人心碎的是，覆盖他们大部分身体的肿瘤在几周内消失，但往往会大量复发。
但是Oro和他的同事们发现了另一个之前不为人知的Hedgehog途径的组成部分——一个对其致癌能力至关重要的组成部分——可以解决这个问题。阻断这种被称为aPKC的蛋白质的活性，可以阻止移植小鼠的生长皮肤肿瘤而且肿瘤细胞抗vismodegib。这一研究结果将于2月28日发表在《纽约时报》上自然这项研究可能为未来用多种特定靶向药物治疗癌症铺平了道路。
Oro说:“尽管这些肿瘤会对靶向药物治疗做出反应，但我们认为它们逃脱这些治疗的方法有限。”“如果我们能够在诊断时使用针对路径中的多个步骤的药物来打击他们，他们可能不太能够逃避治疗。我们已经在Hedgehog途径中发现了一个新的靶点，我们已经开发出了这个靶点的抑制剂，我们希望它能在人类癌症中起作用。”
Oro是这项研究的资深作者，也是去年6月在《新英格兰医学杂志》上发表的一系列三篇论文的几位作者之一，这些论文描述了vismodegib治疗最常见类型的糖尿病的有效性皮肤癌，基底细胞癌。博士后学者斯科特·阿特伍德博士是目前这项研究的主要作者。
综上所述，最近的研究表明了医生之间不断斗争的本质，以及他们努力根除的快速生长和变化的癌细胞。专注于特定类型癌症所表现出的独特弱点的靶向治疗可能非常有效。它们还可以最大限度地减少非特异性治疗的副作用，这些治疗会杀死许多其他非癌细胞。但它们的特异性鼓励并驱使肿瘤细胞进化出耐药性，而这种耐药性在更广泛的治疗方法中可能是不可能实现的。许多研究人员认为，针对关键致癌途径的一个以上点的多管齐下的攻击可能是对抗耐药性的有效方法。
“我们的目标是在诊断时提供精确的癌症护理，”阿特伍德说。“我们正在努力开发更好、更具体的单一和联合疗法，以降低肿瘤进化产生耐药性的几率。”
刺猬基因通路对果蝇和人类等多种动物胚胎发育的许多方面都至关重要。当异常激活时，它会导致细胞不受控制的生长。大约16年前，包括斯坦福大学发育生物学教授马修·斯科特博士在内的研究人员首次将这种途径与人类癌症联系起来。从那时起，世界各地的研究人员，包括斯坦福大学的一个大团队，都在努力了解更多关于这一途径的信息，以及如何抑制它。
这项工作导致了vismodegib的开发，它可以阻断一种名为Smoothened (Smo)的蛋白质，这种蛋白质在Hedgehog基因通路的起点附近起作用。Smo位于细胞膜上，向细胞内部发送信号。当被激活时，它会启动一个信号分子的生物级联，最终在细胞核中一种名为Gli的蛋白质上达到顶峰，这种蛋白质控制着基因表达。
Oro和Atwood发现了另一种之前不为人知的蛋白质，名为aPKC。这种蛋白质通过赋予Gli一个特定的分子标签(这一过程称为磷酸化)来维持Gli转录或激活某些基因的能力。磷酸化的Gli反过来刺激aPKC达到更高水平的活性，这被称为正反馈循环。
研究人员研究了从患者身上取出的人类皮肤癌细胞，并在实验室培养皿中培养。他们还使用了一个将基底细胞癌移植到小鼠身上的模型。他们观察了肿瘤中aPKC活性水平和基因表达谱。
“我们发现aPKC在对vismodegib产生耐药性的人类基底细胞癌中高度活跃，”Atwood说。“即使在vismodegib存在的情况下，这种与aPKC的积极反馈也能使肿瘤生长得非常好。”
当研究人员使用aPKC抑制剂治疗患有移植肿瘤或对Smo抑制剂有耐药性的肿瘤细胞的小鼠时，癌细胞的生长受到抑制，肿瘤缩小。
研究人员目前正致力于优化aPKC抑制剂的选择和设计。他们也有兴趣探索它在其他癌症中的作用Hedgehog途径有牵连。
“有许多依赖刺猬的癌症，”Oro说，“在斯坦福大学，我们有许多研究人员和临床医生准备对这类疗法进行临床试验。这非常令人兴奋。”
