通过确定导致肿瘤突变的结构效应，科学家获得了药物发现的宝贵信息

（欧宝娱乐地址医学Xpress） - 对于许多非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号传导蛋白的突变来促进肿瘤发生。尽管EGFR中的额外突变可以使诸如吉非替尼（例如Gefitinib）的药物如吉非替尼（EGFR）的药物等药物受益。

因此，科学家们正在努力克服NSCLC复发。“没有这些EGFR变体的结构，不能理解与药物敏感性有关的突变以及导致耐药性的那些，”横滨的瑞肯系统和结构生物学中心主任Shigeyuki Yokoyama解释说。通过在东京大学与Tadashi Yamamoto的集团合作，横山和同事现已在澄清抵抗的根源以及如何利用未来的药物方面进行了重大进展。

研究人员对含有吉非替尼致敏G719S突变的EGFR变异进行了结构和生化分析，无论是单独的还是附加的耐药突变T790M。值得注意的是，他们确定虽然G719S与吉非替尼的结合很强，但G719S/T790M与药物的结合更紧密。这似乎与耐药性表型，“Yokoyama说。

进一步调查为此悖论提供了潜在的解释。首先，T790M突变似乎稳定了网络氨基酸这在连续的状态下维持EGFR。另外，EGFR必须结合三磷酸三磷酸（ATP）的分子以进行其信号传导活动，并且研究人员确定G719S / T790M具有相对于G719S的ATP结合的显着增加的能力。由于其对药物的强亲和力，因此可以使由T790M突变引起的ATP结合的增强能够使EGFR抵抗吉替尼。

Yokoyama和Yamamoto还鉴定了G719S和另一种常见的Gefitinib敏感EGFR变体L858R的强烈药物反应的机械基础。在这两种情况下，它们确定了特定的重排，基本上加宽了蛋白质的ATP结合位点，为此产生了足够的空间吉替尼干扰信号。

总的来说，这些结构上的发现对于发现耐药癌症的新弱点是非常宝贵的。横山和他的同事最近利用计算机模拟来识别G719S/T790M双突变体的漏洞。这些新数据将使未来针对EGFR和其他癌症相关信号蛋白的药物设计更加准确。横山说:“我们正计划根据耐药EGFR突变体和各种化合物之间复合物的结构确定来增加抑制剂的特异性。”“这小药品发现应该产生更强大和有用的反抗癌药物。"

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