研究显示阿比特龙在抑制CRPC肿瘤生长方面有额外的作用

作为欧盟支持的imi - predict联盟的一部分(http://www.predect.eu)，一项荷兰研究显示，药物abiraterone的抗雄激素特性可能提供了另一种阻止去势抵抗性前列腺癌(CRPC)肿瘤生长的作用机制。

这项研究在3月15日至19日在米兰举行的第28届欧洲泌尿学协会(EAU)大会上获得了肿瘤学最佳摘要一等奖abiraterone可能会导致前体激素的积累，其抗雄激素特性可能会阻止前体激素诱导的雄激素受体(AR)激活。

“我们的研究结果表明，高浓度的雄激素前体可以通过直接激活(过表达)AR来驱动CRPC的生长，而不一定是通过(瘤内)cyp17代谢的结果。这表明CRPC可能不仅仅依赖于从头雄激素合成，”该研究的主要作者、荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心泌尿科的Jan Matthijs Moll博士说。

男性对阉割有抵抗力前列腺癌是一个很难治疗的群体。尽管转移性前列腺癌可能对雄激素反应良好消融治疗初期，去势抵抗通常在三年内形成。即使在流通睾酮水平在这些患者中，雄激素受体重新激活，这表明AR仍然是CRPC的重要靶点。

鹿特丹的研究小组此前已经证明，肾上腺雄激素转化为睾酮，而不是肿瘤内从头类固醇生成，是CRPC肿瘤中睾酮的主要来源。[1]

临床试验表明醋酸阿比特龙加强的松/强的松可以增加CRPC患者在化疗[2]后的生存期。“阻断雄激素合成(孕烯醇酮和孕酮通过CYP17A1转化为雄激素酶活性)在CRPC患者中已经证明了延长的生存期，但最终可能失败，因为雄激素前体可以直接激活AR，”Moll解释说。

在他们的研究中，研究人员通过在类固醇剥离培养基(DCC)中长期培养VCaP和DuCaP细胞系产生了抗阉割克隆，添加或不添加临床使用的抗雄激素。在肾上腺雄激素前体、孕烯醇酮和孕酮或二氢睾酮与增加水平的阿比特龙联合存在时，对ar过表达CRPC克隆亚群进行了实验，以测试细胞生长和ar激活。

结果表明，高(100 nM)水平的孕酮，而不是孕烯醇酮，诱导VCaP和DuCaP CRPC克隆的细胞生长，这不能被低水平的阿比特龙(0,1 μ M)所阻断，已知阿比特龙完全抑制CYP17A1活性(从而潜在的后续睾酮产生)。

在第二个实验中，研究人员使用荧光AR模型表明，高水平的前体雄激素可以直接激活AR，配体诱导的AR从细胞质到细胞核的易位被阿比特龙减慢。

然而，高水平的阿比特龙(>5 mM)抑制了类固醇诱导的这些细胞(CRPC)的基础生长。这一发现，再加上观察到高水平的阿比特龙抑制了dht诱导的生长，表明阿比特龙可以起到抗雄激素的作用，”研究人员写道。

“我们发现，最近被批准用于治疗CRPC的CYP17A1阻断药物阿比特龙(abiraterone)具有额外的抗雄激素特性，可以以高于CYP17A1特异性抑制所需的浓度阻断雄激素前体诱导的ar激活。这可能是在CRPC治疗中增加阿比特龙暴露的一个很好的理由，”Moll补充说。

Moll还说:“很明显，AR仍然是治疗CRPC最重要的目标。”

“封锁雄激素合成似乎不足以阻止AR激活。不考虑激活配体而阻断AR激活的新药可能为临床医生治疗CRPC提供新的弹药。”他说。“我们认为，确定哪些代谢产物有可能激活CRPC中存在的突变或过表达的AR是至关重要的，在正常情况下可能不会激活AR。从这个角度来看，我们目前正在与我们的合作伙伴Janssen和imi - predict联盟中的其他合作伙伴合作，为CRPC开发新的模型系统，以进一步了解其生物学并测试新的潜在通路扰动，这些扰动可能在未来有益于CRPC患者。”