BRAF抑制剂治疗导致黑素瘤细胞改变它们如何产生能量

多制度研究表明，BRAF阳性转移性恶性黑色素瘤通过代谢的重大变化导致靶向BRAF / MEK生长途径的药物治疗。调查结果将发表在癌症细胞并已在网上发布，建议一种策略，以提高目前可用的靶向治疗的有效性。

“我们惊讶地发现黑色素瘤细胞BRAF抑制剂vemurafenib显著地改变了它们产生能量的方式以维持生命，”David E. Fisher博士说，他是马萨诸塞州总医院(MGH)皮肤科主任，也是该研究的共同通信作者癌症细胞纸。“虽然目前的BRAF抑制剂治疗是大多数患者的重大改善 - 萎缩肿瘤，并延长了几个月的生存率 - 患者最终复发。因此，持续需要改善这些反应的幅度和耐用性。”

在大约一半的恶性黑色素瘤的情况下 - 最致命的形式皮肤癌-肿瘤的生长由BRAF基因中的突变驱动。MGH癌中心和其他地方的研究人员研究表明，用药物延迟暂时停止肿瘤生长的药物治疗。将BRAF抑制剂与靶向MEK的药物，相同生长途径中的另一种蛋白质，增强和延伸抗肿瘤反应。目前的研究旨在调查BRAF抑制如何变化代谢活动在黑色素瘤细胞内寻找其他可能的治疗靶点。

细胞将葡萄糖转化为能量的最常见方式称为氧化磷酸化并且很大程度上依赖于活动细胞结构叫mitochondria。许多癌症细胞使用一种不涉及线粒体而产生能量化合物ATP的替代机制。MGH团队的一系列实验揭示了BRAF阳性黑色素瘤细胞中升高的BRAF活性通过降低一种名为MITF的转录因子的表达来抑制氧化磷酸化。抑制MITF的产生降低了一种名为PGC1α的蛋白质的水平，这种蛋白质调节线粒体的产生和功能。但是用BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤细胞显示MITF活性升高，同时氧化磷酸化基因表达增加，线粒体数量增多。通过转换到氧化磷酸化来提供它们需要的能量，肿瘤细胞增加了它们的生存能力，尽管BRAF抑制剂治疗。

这些发现表明，与线粒体抑制剂联合治疗可以提高BRAF抑制剂的疗效恶性黑色素瘤哈佛大学医学院的皮肤科教授Fishers说。“在MGH和别处的研究人员发现了几种靶向线粒体代谢的几个小分子，目前正在进行教育学拮抗剂的BRAF抑制剂的特定组合的实验室调查。“

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