研究人员利用经过基因校正的干细胞来刺激肌肉再生

明尼苏达大学Lillehei心脏研究所的研究人员将基因修复与细胞重编程结合起来，在杜氏肌营养不良(DMD)小鼠模型中产生了能够肌肉再生的干细胞。

这项研究为结合诱导多能干细胞技术和基因校正治疗肌肉萎缩症的可行性提供了原理证明，可能为DMD和类似疾病的自体细胞治疗向前迈出了一大步，并为在重编程的人类中测试该方法铺平了道路多能细胞肌肉萎缩症患者。

这项研究发表在自然通讯．

实现有意义的、有效的肌营养不良的治疗小鼠模型明尼苏达大学的研究人员结合了三种突破性的技术。

首先，研究人员重新编程皮肤细胞变成“多能”细胞——能够分化成有机体内任何成熟细胞类型的细胞。研究人员从携带营养不良蛋白和营养不良基因突变的小鼠皮肤中培育出多能细胞，导致小鼠患上严重的肌肉营养不良症，就像人类DMD患者的类型一样。这提供了一个平台，可以模拟理论上在人体模型中发生的情况。

使用的第二项技术是明尼苏达大学开发的一种基因校正工具:睡美人转座子，一种可以进入人类基因组的DNA片段，携带有用的基因。利勒黑心脏研究所的研究人员利用睡美人向他们试图分化的多能细胞传递一种名为“微营养素”的基因。

就像营养不良蛋白一样，人类微营养蛋白也可以支持肌肉增强纤维力量，防止全身肌肉纤维损伤。但两者之间的一个关键区别在于免疫系统如何感知它们。因为肌萎缩症患者中不存在肌萎缩蛋白，它的存在会引发毁灭性的免疫系统反应。但在同样的患者中，肌营养素是活跃的和有功能的，使其基本上对免疫系统“隐形”。这种不可见性使得微营养蛋白可以取代肌营养不良蛋白促进体内肌肉纤维的建立和修复。

第三种技术是生产骨骼肌的方法干细胞来自多能细胞——最新研究的首席研究员丽塔·佩林杰罗博士实验室开发的一种方法。

Perlingeiro的技术包括给多能细胞一个称为Pax3的肌肉干细胞蛋白的短脉冲。Pax3蛋白推动多能细胞成为肌肉干细胞，并允许它们在数量上呈指数增长。然后将pax3诱导的肌肉干细胞移植回最初获得多能干细胞的肌肉营养不良小鼠。

结合起来，这两个平台创造出了不会被人体免疫系统排斥的肌肉生成干细胞。根据Perlingeiro的说法，移植的细胞在营养不良的小鼠中表现良好，产生了功能性肌肉，并对肌肉纤维受伤。

“我们很高兴地发现，新形成的肌纤维表达了校正的标记，包括营养素，”Perlingeiro说，他是Lillehei心脏研究所的捐赠学者，也是明尼苏达大学医学院的副教授。“然而，移植后一个非常重要的问题是，这些校正后的细胞是否会自我更新，除了新的肌肉纤维外，还会产生新的肌肉干细胞。”

通过损伤移植的肌肉并观察其自我修复，研究人员证明，细胞移植赋予了受体小鼠完全功能的肌肉干细胞。

密歇根大学的这个最新项目为结合诱导多能干细胞的可行性提供了原理证明电池技术还有基因矫正来治疗肌肉萎缩症。

Perlingeiro实验室博士后、该研究的主要作者Antonio Filareto博士说:“利用校正诱导多能干细胞靶向这种特定的遗传疾病被证明可以有效地恢复功能。”“对于肌肉萎缩症疗法的研究来说，这是非常激动人心的时刻。”

这些研究为在肌肉萎缩症患者的重编程人类多功能细胞中测试这种方法铺平了道路。

根据Perlingeiro的说法，“开发基因修复的方法肌肉萎缩症在人类细胞中，证明来自这些细胞的肌肉的功效对于该领域和我们的实验室来说都是至关重要的近期里程碑。在动物模型上进行测试对于开发有效的技术至关重要，但我们仍然专注于将这些技术应用于人类细胞并为人类患者的试验奠定了基础。”

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