与家庭精神分裂症风险相关的脑细胞信号网络基因

新的遗传因素倾向于精神分裂症，在有几个受影响的亲属的五个家庭中被发现。精神疾病可以扰乱思维，感觉和表演，并模糊现实和想象力之间的边界。

西雅图华盛顿大学(University of Washington)的精神病学和行为科学教授黛比·w·张(Debby W. Tsuang)博士和病理学教授马歇尔·s·霍维茨(Marshall S. Horwitz)博士领导了这项多机构研究。他也是普吉特湾退伍军人管理局的一名内科医生卫生保健系统。

结果发表于4月3日在线版贾马精神病学。

精神分裂症发生脑神经细胞的丧失发生，但科学家们没有制定何时以及如何发生的情况。在本研究中的所有五个家庭中，研究人员发现与在整个脑中分布的神经细胞上的某些信号受体网络相关的基因中发现罕见的变体。

这些NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸)受体是大脑中广泛存在的分子控制塔。他们规范释放化学消息这影响了脑细胞连接的强度和正在进行的网络重构。

门冬氨酸受体回应谷氨酸，大脑中最常见的神经信号化学品之一。也发现了NMDA受体脑电路控制多巴胺的释放。多巴胺是一种与寻求奖励、运动和情绪有关的神经信号。

谷氨酸和多巴胺功能的缺陷均涉及精神分裂症，但大多数已开发治疗精神分裂症的药物具有靶向多巴胺受体。

Tsuang和她的团队发现了干扰NMDA受体网络功能的基因变异，这支持了NMDA受体介导的神经信号传递减少导致某些精神分裂症病例的假说。

厦光指出了几个致幻药物，如氯胺酮和蜜碱（PCP或Angel Dust）嵌段NMDA受体，并且可以产生类似精神分裂症的症状。这些是暗示精神分裂症中这些受体的最强证据。药物有时会诱导精神病和可怕的感官脱离。报告休闲药物使用者在精神分裂症中造成错误的NMDA受体网络的休闲药物用户的疗效。

在他们所有的五个研究家族中，Tsuang的团队在涉及NMDA受体网络的三个基因中的一个中检测到了罕见的蛋白质改变变异。其中一个基因，GRM5，与谷氨酸信号直接相关。在其他两个基因中，连接是间接的，通过合成的其他蛋白质连接脑细胞。这些蛋白质中的一种PPEF2似乎影响某些脑神经 - 细胞信号传导介质的水平，而另一个改变的蛋白质LRP1B可以与正常蛋白质竞争，用于NMDA受体的亚基上的结合点。

这些发现为可能发生在大脑中的分子混乱提供了额外的线索神经细胞一些患有精神分裂症的患者，并为某些患者提出了新的治疗目标。在大约1％的人口发生的疾病中，如何以及为什么精神分裂症出现的所有这些人都远非完整。

“像精神分裂症这样的疾病可能有许多潜在的原因，”Tsuang指出。她补充说，最终将精神分裂症划分为一些类别可能是有意义的，例如，根据大脑中的生化途径被破坏。可能会发展出治疗方法来纠正各种疾病背后的确切故障机制。

Tsuang介绍了刺激NMDA受体介导的神经信号传输的药剂包括甘氨酸位点阻滞剂和甘氨酸 - 转运抑制剂表现出一些令人鼓舞的临床药试验结果，但除标准抗精神病药外，主要是辅助治疗。

“但也许我们所产生的数据将有助于制药公司针对NMDA受体和途径的特定亚基，”Tsuang说。然而，她补充说，这种有效的治疗可能会在这些类型的发现之后多年来滞后。总有一天，当早期症状和缺乏动机时，在脑功能障碍处于严重的情况下，在高遗传风险下，在高遗传风险下发起这种治疗可能是有意义的。

此外，具有新发现的基因突变并不总是意味着一个人将成为精神分裂症。在最近的家庭研究中，五个家族中的三个患有不含精神分裂症的蛋白质改变变体的亲属。

“这并不令人惊讶，”曾观察，“鉴于精神分裂症是如此复杂的疾病，我们期望不是每个携带变种的人都会发展这种疾病。”在未来，研究人员将寻求一种触发基因变异导致问题的基因变异，受影响的个体遗传概况中的其他突变可能促进或防止疾病，以及在遗传易感人群中疾病发作中的非遗传​​因素。

研究人员还利用了一种策略，选择了受影响个体的远亲进行基因测序。与近亲相比，远亲共享的基因比例更小。例如，兄弟姐妹平均共享50%的基因，而表亲平均共享12.5%。研究人员还假设，每个家族的致病突变都是相同的变体。

这一策略帮助研究人员减少了通过测序检测到的基因变异的数量，从而只专注于剩下的最强候选基因。他们还将他们的结果与许多公开的测序数据库进行了过滤，以挑选出在没有精神疾病的人身上没有发现的基因变异。

根据Tsuang的说法，研究团队对最近的技术进步感到兴奋，使他们能够发现未知的、罕见的基因变异，这是以前在没有精神疾病的人群中没有发现的。只有那些编码蛋白质的基因组部分能够快速测序，这使得这个实验成为可能。

研究人员的下一步将是在大型无关案件的大型样本中筛选新发现的遗传变异精神分裂症与控制相比。他们希望确定变异是否与疾病有统计学相关。

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