研究证明了突变体IDH1和IDH2抑制剂在原发性肿瘤模型中的影响
Agios制药公司今天宣布在该杂志上发表了两篇文章科学AGIOS科学家及其合作者展示了该公司的小分子同源硝酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)突变特异性抑制剂在原发性人肿瘤模型中的影响。这些数据增加了一种生长的科学研究体,证明了靶向突变体IDH1和IDH2酶作为治疗癌症的新方法的显着承诺。
“这些论文代表了第一个出版物,以显示抑制抑制突变体IDH1和IDH2酶在患者衍生的肿瘤样本中的影响,延长了癌症新陈代谢的科学领导力的Agios记录,”David Schenkein,M.D.说,首席执行官在阿吉斯。“虽然IDH突变是遗传验证的癌症靶标,但这些发现提供了进一步的临床前支持,即这些突变正在驾驶疾病,适当靶向治疗方法可以逆转效果。我们的IDH计划继续产生有前途的结果,我们很高兴向临床研究推进这将带来一个潜在的变革治疗选项病人。”
众所周知,携带IDH突变的肿瘤会产生高水平的2-HG,这是Agios的科学家在2009年的《自然》杂志上最先显示的。在第一个科学靶向抑制突变体IDH2白血病细胞Agios的科学家们表明,与癌症相关的IDH突变可能会导致细胞分化受阻细胞分化促进肿瘤发生。阐明突变体之间的关系酶活性Agios开发了一种突变体选择性的IDH2抑制剂。主要的样本急性髓性白血病(AML)细胞来源于4例携带IDH2突变的AML患者。用抑制剂治疗后,观察到白血病细胞的分化。在另一项针对TF-1细胞的实验中,该抑制剂能够在促红细胞生成素刺激下恢复细胞的分化能力。这些观察结果都与肿瘤代谢物2-HG的剂量依赖性降低相关,2-HG被认为可以阻断IDH突变的白血病细胞的分化。
In the second article, "An Inhibitor of Mutant IDH1 Delays Growth and Promotes Differentiation of Glioma Cells," Agios researchers, Ingo K. Mellinghoff, M.D., of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, and colleagues from several institutions report that a selective mutant IDH1 inhibitor discovered at Agios blocked the ability of mutant IDH1 to produce 2-HG in an in vivo primary xenograft model, impairing the growth of patient-derived IDH1-mutant glioma (brain cancer) cells. Furthermore, reduction of 2-HG to near basal levels induced expression of genes involved in both astroctyic and oligodendrocyte differentiation.
这些数据表明,具有IDH突变体抑制剂的靶向治疗可诱导IDH1和IDH2突变体靶向剂的肿瘤细胞分化和支持临床研究,用于治疗AML和其他癌症。这两篇文章都在线在线发布科学2013年4月4日。
进一步探索
D. Rohle等人的“突变IDH1抑制剂延缓生长并促进胶质瘤细胞的分化”科学,2013年。
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