遗传主控制暴露癌症”的致命弱点

在一个令人惊讶的发现有助于解释正常和病变细胞的基本行为,怀特黑德研究所的科学家们发现了一组强大的调节基因被称为“super-enhancers”控制细胞状态和身份。健康细胞使用这些super-enhancers控制基因的细胞功能和发育transitions-such从胚胎干细胞向神经细胞但是癌细胞能够组装自己的阴险super-enhancers过度生产有害致癌基因导致侵略性的肿瘤。

“我们一直在惊叹的复杂性细胞的控制数以百万计的增强剂控制数以万计的基因的大量细胞组成的人类,”怀特海德说理查德年轻成员。”这是一个意外发现只有几百super-enhancers控制最关键的基因给每个细胞其特殊的属性和功能,而且,这些特殊的控制被劫持在癌症和其他疾病。”

双论文中描述的发现是年轻和合作者丹纳-法伯癌症研究中心的研究发表在4月11日版的杂志细胞。

在第一个工作,年轻的实验室建立了一个模型,在正常细胞基因调控,似乎明显比之前认为的更复杂,更可以解决的。到目前为止,大量的研究包括最近的描述编码(百科全书的DNA元素)项目已经确定了超过一百万增强剂或“开关”控制基因表达在哺乳动物细胞。破译这些精确的函数和目标基因开关将是一个艰巨的任务,但年轻的和他的同事们已经找到了一种解决核心的捷径基因控制电路。他们表明,只有几百特殊开关,super-enhancers-control实际上使每个细胞不同的关键基因。

“对这个概念是什么神奇的是它的简单性,”笔记窝Hnisz,一个年轻的实验室博士后科学家和作者的第一个单元格。“我们发现基因尤为重要对于每个细胞由这些专门的增强剂。但我们也发现super-enhancers尤其迅速变化发展,从而失去旧super-enhancers和建立新的驱动细胞身份变化发展。”

Young说这种变化在细胞与super-enhancers身份可能开始和结束,,虽然强大,也敏感改变他们的环境。事实上,随着分化开始,活动super-enhancers退役,导致基因表达变化的控制程序,属于新成立super-enhancers。这是一个过程,增加了卓越的见解对我们理解如何受精卵最终产生了超过一万亿的人体细胞。

“发现super-enhancers承诺帮助我们解决所有人类细胞的调节回路,”年轻人说。包括肿瘤细胞。

虽然映射的位置super-enhancers在多发性骨髓瘤(MM)细胞的基因组,这是特别积极的血液癌症细胞,年轻的实验室相关领域的科学家们发现他们已知的致癌基因,包括臭名昭著的MYC癌基因。事实证明这些MM细胞形成自己的super-enhancers开车危险的致癌基因的超表达。此外,这种现象是不限于MM细胞,研究人员发现super-enhancers肿瘤在关键基因在小细胞肺癌和脑癌多形性成胶质细胞瘤。

在观察敏感super-enhancers中断他们的环境,年轻和同事推测,这种敏感性可能代表一个漏洞癌症细胞的致癌基因处于超负荷工作状态。年轻与詹姆斯•他在丹娜-法伯癌症研究所的实验室开发了一个实验性的药物,JQ1,已被证明能够选择性地抑制MYC在MM细胞表达。JQ1到底是如何抑制MYC一直不清楚,直到年轻,他发现关键的抑制增强器组件MYC super-enhancer尤为深刻。

“很难不兴奋的前景识别super-enhancers病人肿瘤和发展新的疗法干扰他们的控制的关键致癌基因,”他说。

年轻的同时越来越相信这super-enhancer范式基因调控在人类疾病有重要意义。

”看着大型基因组协会研究,人们可以发现疾病相关基因突变发生在super-enhancers,”年轻人说。super-enhancers”可能成为生物标志物识别关键疾病基因和帮助指导治疗方法的发展。

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