研究发现干扰素，身体的蛋白质之一，诱导持续的病毒感染

Scripps研究所（TSRI）的科学家们已经违反了令人行应的发现，可能导致清除持续感染的新方法，这是艾滋病，乙型肝炎和丙型肝炎的疾病的标志。

该研究发表在2013年4月12日的杂志上科学，专注于身体1型干扰素（IFN-I）蛋白的活性。自50年前的发现以来，IFN-I被认为是一个特别强大的抗病毒剂，使免疫系统对身体的外国入侵者的反应。但在新的研究中，综指科学家们在小鼠中文件，即IFN-I启动持续的感染，并限制产生有效的抗病毒免疫反应。

"Our findings illuminate an unexpected role for IFN-I protein(s) in persistent infections, which has major implications for how we treat these infections," said Michael B. A. Oldstone, a professor in the Department of Immunology and Microbial Science at TSRI and senior investigator for the study.

免疫抑制之谜

几十年来，世界各地的Oldstone和其他病毒学家一直在努力了解一些病毒如何设法持续到他们的主人。

只有近年来发现的一个大线索，这是一些这些病毒在进入过程中特别有效细胞被称为树突状细胞的免疫系统。这些细胞作为感染的关键探测器，通常通过产生IFN-I蛋白来应对病毒感染。它们还产生免疫增强蛋白(细胞因子/趋化因子)来推动强有力的免疫反应，以及免疫抑制蛋白，包括白细胞介素-10 (IL-10)和PD-1，这是一种免疫抑制蛋白制动系统平衡免疫应答，以保持健康（非自身免疫）限制。

持续的病毒可以用这种免疫抑制效果以其自身目的。在几个实验模型持续感染和具有持续感染的人类的持续性感染，IL-10和PD-L1的升高之后是抗病毒T细胞的功能和数量下降。许多存活的T细胞都是无效的 - 一种称为“T-Cell Featesion”或“低回归”的现象。

令人惊讶的观察

为了更好地了解这种免疫抑制响应，Oldstone和他的团队如何，包括第一个作者John R. Teijaro和Cherie Ng以及Brian Sullivan，在持续性病毒感染的早期事件中详细地看待。该团队使用了近30年前Oldstone开发的现在标准的动物模型：用淋巴细胞瘤核炎病毒（LCMV）克隆（CL）13株感染实验室小鼠。

一个初步观察让他们感到惊讶。“感染后的一天，与非持续的LCMV感染相比，IFN-1的血流水平在持续的感染中至少几次，”Teijaro说。

持续的LCMV Cl 13菌株还在感染血浆细胞状树突细胞时更好 - 这被认为是在病毒感染期间IFN-I蛋白的主要来源。相比之下，来自其中衍生C13的LCMV阿姆斯特朗（ARM）53B菌株产生显着较少的IFN-1，并且没有诱导持续的感染，而是产生的抗病毒效应CD8 T细胞;这种感染在7至10天内终止。CL 13仅从臂仅不同三个氨基酸（蛋白质构建块），只有两个是重要的;在糖蛋白中的一种在糖蛋白中用于结合和进入树枝状细胞，另一个在增强病毒复制的病毒聚合酶中。

早期的间隙和更少的故障

浆细胞样树突状细胞产生IFN-Is被认为是对病毒感染的正常和有益的免疫反应的一部分。Ng说:“我们通常认为IFN- i蛋白是抗病毒蛋白，所以IFN越多越好。”事实上,当她和Teijaro用单克隆抗体阻止IFN-I-alpha-beta -α-β受体,活动之前或之后感染Cl 13日他们观察il - 10的生产和PD-L1急剧下降,损失过多的细胞因子/趋化因子表达(细胞激素风暴)和维护正常的次级淋巴组织架构。

但是，在抑制IL-10的温度抑制IL-10水平上的急剧下降的科学家以及T细胞耗尽的诱导剂的急剧下降与抗病毒免疫应答和病毒间隙的恢复相关。虽然阻断IFN-I-α-β受体在感染后的第一天导致血液流动水平，但很快就会带来更强，感染清除反应。

“即使在建立持续感染后阻断IFN-I-α-β受体，仍然凝固的T细胞耗尽，我们仍然看到了病毒的显着清除，”NG说。

阻断IFN-I-α-β受体还防止或逆转由持续LCMV菌株引起的其他免疫畸形，包括破坏脾组织结构的破坏，并在含树突细胞的脾脏中的淋巴结构中减少T细胞入口和维持。生成T细胞的树突细胞与T细胞的相互作用是产生抗病毒效应CD8和CD4 T细胞。“我们看到这种淋巴式建筑的恢复，以及增加抗病毒T细胞，天然杀伤细胞的子集。树突细胞和恢复抗病毒CD4 T细胞功能，”Teijaro说。

潜在的广泛应用

Oldstone和他的团队现在计划进一步研究IFN-I信令途径。特别是，他们希望确定IFN-I-α-β受体阻断策略是否可以针对人类的慢性病毒感染。科学家还将寻求具有相同功能的小药理分子。

“我们在LCMV模型中的大多数发现都在人类持续感染中观察到了什么，即IL-10和PD-L1的上调以及淋巴式建筑的破坏，”老斯通。

可想象，IFN-I-α-β受体阻断策略可具有广泛的临床应用。在单独的病毒方面，慢性艾滋病毒，乙型肝炎和丙型肝炎在全球数亿人中发现了统称的感染。其他常见的持续病毒包括Epstein-Barr病毒，巨细胞病毒和癌症的人乳头瘤病毒。研究人员估计，任何一次的普通人至少持续几个持续的，经常沉默病毒感染。

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