“RNA海绵”机制可能会导致ALS / FTD退化

最常见的遗传原因ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)和FTD(额颞叶痴呆)最近被确定为一个基因C9orf72变更。但如何突变导致神经退行性疾病出现神秘。埃默里大学医学院的研究人员已经证明,这ALS / FTD突变可能是有害的,因为它创造了一个“RNA海绵,吸收一个重要监管RNA结合蛋白。

结果周一发表在网上美国国家科学院院刊》上,早期版本。

“我们认为RNA本身就是疾病机制的一部分,”合著者托马斯·温格说,医学博士,埃默里大学医学院的神经病学助理教授。“在细胞培养和果蝇,我们已经能够证明我们可以添加RNA和蛋白质消耗的改善问题”。

疾病的发现提供了洞察机制在ALS和FTD,在C9orf72是改变的情况下和在其他情况下。它表明某些形式的ALS / FTD可能有共同的元素与其他神经退行性疾病引起的非编码重复,如肌强直性营养不良、脊髓小脑的共济失调和脆弱X-associated震颤、共济失调综合症。

资深作者是彭金博士,教授人类遗传学埃默里大学医学院的。前研究生第一作者Zihui徐,博士学位,现在在中国的华中科技大学,和研究专家之Poidevin。

ALS是一种致命的疾病,在大脑和脊髓运动神经元退化。随着病情的发展,患者失去行走的能力,说话和呼吸。FTD是一种痴呆病人的主要经验恶化的行为,人格或语言。

许多神经学家和研究人员认为这些条件是分享临床和病理特征。在几个基因突变与ALS和FTD,这表明他们有一个共同的机制。然而,大多数情况下都是零星的,这意味着他们没有一个明确的家族史。

2011年,一个在C9orf72作为最常见的突变被发现遗传的原因ALS和FTD,占5 - 7%的病例的疾病。突变似乎没有影响被C9orf72编码的蛋白质。相反,它扩展了一块重复DNA,所以“GGGGCC”序列重复数百次以外的部分基因编码的蛋白质。

这类似于“非编码重复”扩张负责其他神经退行性疾病,如肌强直性营养不良、脊髓小脑的共济失调和脆弱X-associated震颤、共济失调综合症。

一些研究人员报道,GGGGCC重复产生RNA是翻译成一个不寻常的蛋白质在细胞聚集。这些神经元蛋白质总量被认为是有毒的。艾莫利大学的研究人员有另一种解释:GGGGCC重复RNA本身是有毒的。

埃默里团队测试生产GGGGCC重复RNA的影响,证明了培养的哺乳动物的神经细胞毒性和导致果蝇神经退化。当重复RNA在果蝇产生运动神经元,苍蝇降低了电机的活动。

重复RNA似乎是有害的,因为当过度繁殖,它吸收的蛋白质称为Purα,坚持GGGGCC重复。科学家曾发现Purα是必要的神经发展和参与神经元内RNA的运输。使神经细胞或苍蝇产生更多Purα补偿逆转造成的毒性RNA,埃默里大学的科学家们发现。

“ALS和FTD,这表明抗病策略针对毒性RNA本身或其与Purα,”金说。“这也暗示是一种常见的RNA-based机制导致一些神经退行性疾病。”

隔绝Purα似乎使其再分配的神经元内病人受到ALS / FTD的影响。埃默里团队能够检测树木丛生的“杂质”包含Purα的脑组织样品从C9orf72突变的个体——以及其他FTD但没有C9orf72突变的个体。

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