科学家绘制了端粒酶难以捉摸的三维结构，端粒酶是癌症和衰老的关键因素

来欧宝娱乐地址自加州大学洛杉矶分校和加州大学伯克利分校的研究人员终于看到了手表的所有齿轮以及它们是如何协同工作的，他们有史以来第一次解决了整个端粒酶复合体的各个组成部分如何配合在一起并在三维结构中发挥作用的难题。

研究人员说，端粒酶被认为在衰老和大多数癌症中起着重要作用，第一张完整的端粒酶可视化地图的创建代表着一项突破，可能开辟一系列对抗疾病的新方法。

“这个领域的每个人都想知道端粒酶长什么样，它就在那里。我太兴奋了，几乎不能呼吸，”加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授、该研究的资深作者朱莉·费贡说。“我们是第一个看到它的。”

科学家们报告了这种酶的各个组分之间的相对位置，以及这种酶的完整组织活性部位．此外，他们展示了不同的成分如何促进酶的活性，独特的相关结构与生化功能．

这项研究发表在4月11日的杂志印刷版上自然并且可用在线．

“我们结合了所有可能的方法来解决这个结构，并使用了最前沿的技术技术的进步共同第一作者江建森说，他是与Feigon合作的研究人员，该研究的共同高级作者Z. Hong Zhou，电子成像中心主任纳米在加州纳米系统他是加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学．“这一突破在五年前是不可能实现的。”

“我们真的必须弄清楚所有东西是如何组合在一起的，就像一个谜题一样，”共同第一作者、美国国立卫生研究院的爱德华·米拉科说做博士后研究在费贡的实验室里。“当我们开始将高分辨率结构与电子显微镜下出现的斑点相匹配时，我们意识到一切都是合适的，并且与过去几十年的生物化学研究有意义。这个项目就这样开花结果了，这个斑点成为了杰作。”

的端粒酶是一种成分的混合物，它们在我们的细胞内结合在一起，以维持我们染色体末端的保护区域，即端粒。端粒就像鞋带末端的塑料尖，保护着重要的遗传信息。但每次细胞分裂时，这些端粒就会缩短，就像定时炸弹上缓慢燃烧的引信一样。最终，端粒腐蚀到细胞无法忍受的程度，引发细胞死亡，这是衰老过程的正常部分。

虽然大多数细胞的端粒酶水平相对较低，但80%至90%的癌细胞具有异常高的端粒酶活性。这阻止了端粒缩短并延长了这些致瘤细胞的寿命——这是癌症进展的一个重要因素。

这一新发现为药物开发创造了巨大的潜力，考虑到每种成分的形状和化学性质，药物和目标分子可能相互作用的方式。到目前为止，设计一种靶向端粒酶的抗癌药物就像戴着眼罩射箭射中靶心一样困难。有了这个完整的视觉地图，研究人员开始移除眼罩。

Miracco说:“抑制端粒酶不会伤害大多数健康细胞，但预计会减缓一系列癌症的进展。”“我们的结构可以用来指导靶向药物的开发，以抑制端粒酶，我们使用的模型系统也可能用于筛选癌症治疗的候选药物。”

研究人员破解了嗜热四膜虫(Tetrahymena thermoophila)的端粒酶结构，科学家在这种单细胞真核生物中首次发现了端粒酶和端粒，从而获得了2009年诺贝尔医学奖或生理学奖。加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授凯瑟琳·柯林斯(Kathleen Collins)在实验室中对四膜虫端粒酶的研究，为要解决的结构奠定了遗传和生化基础。

“这个项目的成功绝对依赖于我们研究小组之间的合作，”Feigon说。

“这个项目的每一步都有困难，”她补充说。“我们有很多技术障碍需要克服，无论是电子显微镜还是生物化学。我们几乎遇到了所有可能遇到的问题，但在每个阶段，我们都以创新的方式克服了这些障碍。”

研究人员说，最大的惊喜之一是蛋白质p50的作用，它在四膜虫端粒酶中起着枢纽作用，允许该复合物内的动态运动;研究发现，P50在酶的活性和招募其他蛋白质加入复合物中起着重要作用。

“这种结构的美妙之处在于，它为我们打开了一个全新的问题世界，”Feigon说。“这种复合物如何与端粒相互作用的确切机制是未来研究的活跃领域。”

“加州大学洛杉矶分校的氛围和合作真的让我感到惊讶，这与周围一些最先进的设施相结合，”周说。“我们在加州大学洛杉矶分校有一个非常先进的电子显微镜设备，即使是没有强大背景的研究人员电子显微镜可以学习如何使用并从中受益。在我们前进的过程中，这将非常有用。”