治疗慢性HBV感染的新治疗方法

今天在国际肝脏大会2013年展示的令人兴奋的新数据包括早期的体外和体内研究的结果，靶向共价闭合的圆形DNA（CCCDNA），其可以构成慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的固化的基础。

通过组蛋白和非 - 将HBV CCCDNA组织成细胞内的迷你染色体。组蛋白蛋白质。尽管有有效的治疗HBV的方法，但cccDNA的长期存在需要终生治疗来抑制病毒。以下三项实验研究证明了HBV-cccDNA靶向/清除的有效性，采用了新的治疗方法，具有治愈的潜力。

肝脏再生诱发强烈的减少病毒复制和cccdna水平，但不完全克切;没有抗病毒治疗，乙肝病毒可重新感染。

使用UPA / SCID嵌合小鼠系统的HBV感染人肝细胞研究的主要结果表明，肝脏再生诱导病毒复制和CCCDNA水平的强烈降低，快速形成CCCDNA肝细胞。然而，由于在没有抗病毒治疗的情况下没有实现完全CCCDNA根除，因此可以在静态（非分裂）人肝细胞中重新建立De Novo HBV感染。这表明与诱导抗病毒药物诱导肝细胞逆转病毒抑制，如核苷类似物和IFN，或阻断细胞进入，可加速病毒小染色体的清除。

靶向核心CCCDNA的表观遗传控制抑制HBV转录和复制的抑制和复制可以形成依赖于治疗的其他治疗方法的基础慢性乙型肝炎病毒感染。

在被感染肝细胞HBV的复制速率是由围绕cccDNA小染色体的组蛋白的乙酰化或甲基化所调节的，即所谓的表观遗传调节。在一项独立的创新研究中，研究了靶向核cccDNA微染色体表观遗传控制的小分子对HBV转录和复制的抑制。研究的不同类型的小分子包括:I、II、III类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi);p300和PCAF组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂;hSirt1活化剂;组蛋白去甲基化酶抑制剂JMJD3。

P300和PCAF帽的组合抑制导致HBV复制的明显减少，反映了PGRNA转录的降低。HSIRT1 / 2激活剂MC2791和JMJD3抑制剂MC3119尽管具有不同的效率，但抑制了HBV复制和CCCDNA转录。结果表示概念证据，即通过小分子激活Hsirt1和EzH2（通过其功能拮抗剂JMJD3）的抑制可以诱导与IFNα观察到的HBV CCCDNA的活性表观抑制，并导致持久的CCCDNA沉默。

淋巴管蛋白β受体（LTBR）溶解是新的替代治疗慢性HBV感染的替代治疗方法的基础。

最后的研究证明刺激淋巴毒素β受体（LTBR）提供了用于在感染的肝细胞中实现有效的HBV-CCCDNA耗耗的有效，长的持久和非细胞病变机制。细胞培养模型，包括HBV感染的肝细胞和初级人类肝细胞用于测试抗体刺激人LTBR的抗体（BS1或CBE11）的效果。结果表明，通过激活LTBR，实现了强烈和剂量依赖性的抗HBV效应。所有HBV复制标记物都随这种处理而降低，包括在已经建立了HBV感染的细胞中的CCCDNA。

乙型肝炎是慢性病毒性肝炎和主要全球健康问题最普遍的原因。Fabien Zoulim教授，Easl教育议员评论了激动人心的新数据：“慢性肝炎在B型感染中，病毒基因组形成一个稳定的小染色体——共价闭合环状DNA (cccDNA)——它可以在肝细胞的整个生命周期中持续存在。”

“目前的治疗专注于抑制HBV和直接靶向CCCDNA的化合物的发现是固化HBV感染的主要挑战之一一种治疗“添加了Fabien Zoulim教授。

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