新的动物模型为帕金森病的发病机制提供了新的思路

在帕金森病中，蛋白质“α-突触核蛋白”聚集并累积神经元。随着疾病的发展和进步，大脑的特定区域变得逐渐受到影响。这种病理性进展的机制较差地理解，但可能沿着将下部脑区域的神经突出部传播蛋白质（或异常形式）。德国神经退行性疾病（DZNE）的科学家在波恩开发了一种新型实验模型，其首次再现这种α-突触核蛋白脑传播的模式，并为该病态过程的机制提供了重要的线索。它们引发了低大鼠脑中的人α-突触核蛋白的生产，并且能够追踪该蛋白质朝向更高的脑区的扩散。新的实验范式可以促进人类停止或减缓疾病发展的方式的发展。

由Donato di Monte教授领导的研究团队在科学期刊中展示了这些结果EMBO分子医学。

帕金森氏症是一种神经系统紊乱。它通常表现为运动障碍，如四肢无法控制的颤抖，以及非运动症状，包括睡眠障碍和抑郁症。

目前，帕金森病没有治愈，尽管症状干预，包括多巴胺治疗激动剂，可以缓解患者运动障碍。帕金森氏症是第二常见的疾病神经变性障碍，在阿尔茨海默病之后;据估计，100,000至30,000名患者仅受德国帕金森病的影响。

在少量案例中，帕金森病是由于遗传异常在家庭中携带。然而，对于绝大多数患者来说，疾病的原因仍然不为人知;这种疾病的发展可能是由环境和环境的促进遗传风险的因素。散发性帕金森氏症患者大脑的一个有趣特征是神经元内包涵体的进行性积累，这一现象最早由德国神经学家Friedrich Lewy描述，因此被称为Lewy小体。

“90年代后期的一个重大发现是当蛋白质α-突触核蛋白聚集时形成的石油尸体，”Di Monte说。“从那时起，也发现α-突触核蛋白的聚集在疾病过程中逐渐积累在患者的脑中累积”。

对人类大脑的病理学研究表明，这些沉积物通常是在大脑下部一个叫做延髓的区域开始形成的。在随后的疾病阶段，观察到α -synuclein聚集物在逐渐升高(更亲侧)。大脑区域，包括中脑和皮质区域。

“这种展示似乎遵循基于大脑区域之间的解剖连接的典型模式，”神经科学家说。“因此，已经假设它可以在两个互连的神经元之间转移α-突触核蛋白或其异常形式，因此在整个大脑中迁移。但到目前为止，没有办法瞄准Medulla offongata再现这种蔓延实验室中的α-突触核蛋白。还不清楚哪种条件可以引发蛋白质或其聚集体的神经元通道。我们现在已经开发出一种新的实验范式，可以实现这些基本问题的调查。“

从颈部进入大脑

研究人员的概念是基于在大鼠中再现α-突触核蛋白的涂抹：为此，它们将人形式的α-突触核蛋白的蓝图转移到大鼠脑中。通过专门的科学家注入的特异性工程病毒粒子来运输蓝图神经纤维在动物的颈部。将蛋白质的遗传密码沿着这些纤维传递到Medulla oblongata中，其中转染大鼠神经元开始产生大量的人α-突触核蛋白。

“我们有充分的理由相信延髓是早期疾病发展的主要部位。这就是为什么我们想要激活阿尔法突触核蛋白的产生特别是在大脑的这个部分。延髓很难通过外科手术到达。因此，我们将病毒粒子注入迷走神经。这是一条从腹部经颈部延伸至延髓的长神经。因此，神经就成为了进入大脑，特别是延髓的入口，”迪蒙特解释说。

迁移蛋白质

研究人员在注射病毒颗粒后的四个月半月内，在大鼠大脑中监测了大鼠大脑中的人α-突触核蛋白的生产和定位。如预测的那样，外源蛋白仅在与迷走神经连接的Medulla椭圆形的神经元内合成。然而，从两个月开始，在脑区域中观察到人α-突触核蛋白越来越遥远来自髓质椭圆形（见图）。剖腹蔓延涉及蛋白质沿着特定神经捕集蛋白质的神经元通道，并伴随着占用人α-突触核蛋蛋白的神经元突起的形态改变（如肿胀）。

这项研究由布兰奇·a·保罗基金会(Blanche a . Paul Foundation)部分赞助，具有一些重要意义。它复制了一种蛋白质繁殖模式，类似于帕金森病病理性α -突触核蛋白的渐进扩散。同样重要的是，蛋白质传递的过程是由特定的α -synuclein的过度生产触发的脑地区。

迪蒙特总结说:“阿尔法突触核蛋白的过量产生会伴随各种条件，如衰老、神经元损伤或基因多态性，这些都可能促进帕金森病的发展。”“因此，我们的研究结果表明，疾病风险因素、α -突触核蛋白水平的提高、蛋白质的扩散及其病理积累之间存在机制联系。”

洞察帕金森的早期阶段

新模型模拟事件可能发生在α-突触核蛋白病理学的早期阶段，在没有明显的行为（大鼠）或临床（患者）表现形式的情况下。“因此，它将成为一种有价值的工具，可以调查可以针对治疗干预的疾病发病机制的早期机制。早期干预将有更大的概率来预防或停止疾病的病理和进展的传播，”Di Monte说。

---

---