2013年5月31日

疾病突变如何影响帕金蛋白

英国MRC分子生物学实验室的研究人员已经确定了帕金森氏症的晶体结构。帕金森氏症是一种在细胞中发现的蛋白质，一旦发生突变，就会导致遗传性帕金森氏症。研究结果发表在EMBO期刊，定义了许多与遗传性帕金森病相关的突变的位置，并解释了这些改变如何影响蛋白质的稳定性和功能。这些发现可能会及时揭示帕金森氏症患者的帕金活性是如何受到这种罕见但使人衰弱的帕金森氏症患者的影响的。

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，全世界有700多万人受到影响。大多数病例发生在老年人中，是散发的(非家族性)，但约15%的患者在生命早期出现症状，因为有限数量的疾病基因的遗传突变。为什么帕金基因突变尤其有害神经细胞目前尚不完全清楚，但之前的研究表明，帕金调节线粒体的功能，线粒体是细胞中产生能量的细胞器。PARKIN基因中的一些疾病突变很容易解释，因为它们会导致PARKIN蛋白的丢失或不稳定，但其他许多疾病突变则更难理解。

大约50%的家族性隐性帕金森病病例是由基因突变引起的帕金基因，它编码一种属于RBR泛素连接酶家族的蛋白质。这个家族中的酶将细胞中的其他蛋白质偶联到一个叫做泛素的分子上，这一步骤可以改变泛素的功能或稳定性目标蛋白质．为了了解Parkin和其他RBR泛素连接酶是如何实现这一点的，EMBO的年轻研究员David Komander和他的同事Tobias wwarer结晶了一种人类Parkin并使用x射线衍射模式来确定帕金蛋白质链折叠成三维结构。他们的实验揭示了一种内置的帕金森氏蛋白活性控制机制，这种机制在导致帕金森氏症的一些突变中消失了。沃沃和科曼德确定了帕金中具有泛素连接酶活性关键功能的氨基酸，这些氨基酸对先前在他们实验室中鉴定的试剂的阻断非常敏感。科曼德说:“这种对针对一种非常不同的酶的抑制剂的敏感性特别令人兴奋。”“我们还可以证明，这些抑制剂影响相关的RBR泛素连接酶，如HOIP，这对炎症免疫反应很重要。”