在10个早发性家族性阿尔茨海默病的家庭中发现罕见的基因组突变

尽管阿尔茨海默氏症的家族史是这种破坏性神经紊乱的主要风险因素，但只有三种基因的突变——淀粉样前体蛋白和早老素1和2——被证实是遗传性早发阿尔茨海默氏症的病因，约占此类病例的一半。现在，马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员在10个早发性阿尔茨海默症家庭的受影响成员中发现了一种被称为拷贝数变异(CNVs)的突变——人类基因组DNA的缺失、重复或重排列。值得注意的是，在每个家庭的阿尔茨海默病患者中发现了不同的基因组变化。

这项研究是作为阿尔茨海默氏症基因组计划的一部分进行的，由Rudolph Tanzi博士指导，他是麻省总医院(MGH)遗传学和衰老研究部门的主任，也是三个早期发病基因的共同发现者之一，并得到了治疗阿尔茨海默氏症基金和国家心理健康研究所(NIMH)的支持。

“我们发现，这些家庭中患有阿尔茨海默症的成员在基因中有重要作用的重复或缺失大脑功能神经退行性疾病麻省综合研究所遗传与衰老研究单位的Basavaraj Hooli博士说，他是一份报告的主要作者，该报告已在《美国科学》杂志上在线发表《分子精神病学》．“由于我们对受影响基因的初步研究为一系列与阿尔茨海默病和其他形式的痴呆相关的途径提供了强有力的线索，我们相信对这些功能影响的进一步研究基因拷贝数异变将为阿尔茨海默病的发病机制提供新的见解。”Hooli是哈佛医学院神经学的研究员。

大多数寻找导致阿尔茨海默病风险的基因的研究都是在单个核苷酸中寻找变异，虽然已经确定了数千种这样的变异，但每一种变异对疾病风险的影响似乎都非常小。最近的研究发现，CNVs——即不同长度的DNA片段被删除或复制——对基因组多样性的影响比单核苷酸的变化更大。这促使Tanzi和他的团队在患有遗传性阿尔茨海默氏症的受影响家庭成员中寻找大型CNVs。“这是自1995年以来首次报道的早发性家族阿尔茨海默病基因突变，当时我们共同发现了早衰素。就像那些原始基因一样，我们希望利用从新的阿尔茨海默病突变研究中获得的信息，来指导旨在预防和治疗这种毁灭性疾病的新疗法的开发。”Tanzi解释道。

研究人员回顾了来自两个来源的基因组数据——NIMH阿尔茨海默氏病遗传学计划和国家阿尔茨海默氏病细胞库——并关注了261个至少有一名成员在65岁前患上阿尔茨海默氏病的家庭。利用他们开发的一种用于分析CNVs的新算法，研究人员发现了只出现在这些家族中受影响成员身上的缺失或重复。其中两个家族有cnv，其中包括了成熟的淀粉样前体蛋白但另有10个基因被发现具有与阿尔茨海默病相关的新型CNVs，每个家庭受影响的基因片段不同。

虽然这些新的变异之前都没有与阿尔茨海默病相关，但它们大多数影响的基因被认为对正常神经元功能至关重要，其中一些以前与其他形式的痴呆症有关。例如，其中一种已识别的CNVs涉及一种名为CHMP2B的基因的缺失，该基因的突变可导致ALS。在另一个家庭中，受影响的成员有三个MAPT基因拷贝，该基因编码在阿尔茨海默症的神经纤维缠结中发现的tau蛋白。MAPT的突变也会导致额颞叶痴呆。

Hooli解释说:“这项研究结果的潜在临床应用还不清楚，还需要两个额外的信息:在更大的遗传阿尔茨海默氏症家庭群体中进行类似的研究，以确定这些cnv的流行程度，以及其中一种基因的存在是否确保了疾病的发展，以及更好地了解这些变异如何影响导致阿尔茨海默氏症早发形式的神经通路。”

“从更广泛的意义上说，”Tanzi补充说，“廉价、先进的全基因组测序技术的出现将导致发现导致许多人类疾病的新颖、罕见突变。在未来，诊断和预后可能更多地依赖疾病遗传学，而不是传统的实验室结果和行为影响。如果了解这些疾病的确切遗传原因，就能针对特定缺陷制定更有效和高效的治疗策略，那么这种方法的后果将是巨大的。”

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