肿瘤抑制蛋白p53的分子亲属也有助于癌细胞的生长

他们说你可以选择你的朋友，但不能选择你的家人。这同样适用于相关蛋白质。TAp73蛋白是众所周知的肿瘤抑制蛋白p53的亲戚。它与p53有着广泛的共同基因序列，并且正如一些先前的研究表明的那样，它可能与p53具有类似的功能，以防止肿瘤的形成。然而，与p53这种在人类肿瘤中最常见的突变基因不同，TAp73很少发生突变，而是经常在广泛的人类肿瘤中过表达，包括乳腺、结肠、肺、胃、卵巢、膀胱、肝脏、神经母细胞瘤、胶质瘤和白血病。换句话说，癌细胞可能有太多TAp73基因的拷贝。

研究人员仍然不知道TAp73是否促进了肿瘤细胞的生长，如果是的话，它是如何给肿瘤细胞带来优势的。但是，在一项新的研究中自然细胞生物学美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森家族癌症研究所癌症生物学教授杨晓璐博士和他的同事发现，TAp73支持人类和小鼠肿瘤细胞的增殖。他们还发现了TAp73使肿瘤细胞获得生长优势的一个重要机制:它激活一种叫做葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的酶的表达，这种酶是磷酸戊糖途径(PPP)的限速分子。

来促进肿瘤细胞的增殖代谢途径从根本上重新编程。这种重新编程允许快速生成大分子，比如核酸脂质和蛋白质。它还能使肿瘤细胞减少它们所经历的氧化应激。PPP对于生物合成和抗氧化防御都很重要，肿瘤细胞需要这一途径来实现其高复制率。

该研究由杨氏实验室的两位博士后蒋鹏博士和杜文静博士领导。他们和团队的其他成员发现，通过刺激G6PD, TAp73增加了PPP的活性，并将葡萄糖引导到合成大分子复制和解毒活性氧分子的途径，以保护细胞免受伤害。

该团队还发现，在没有TAp73的细胞中，复制的减少可以通过强制表达G6PD或添加称为核苷(核酸的前体)的基本分子和活性氧清除剂来清除这些有害分子来补救，这是PPP的两种结果。这些数据证明了刺激PPP是TAp73的主要增殖效应。

这是肿瘤生长需要TAp73的第一个证据，正如在小鼠和人类结肠癌、肺癌和其他癌症研究中看到的那样。

杨的实验室之前的工作，也由江和杜领导，发现p53对PPP有完全相反的作用。他们发现p53在物理上与G6PD结合并抑制G6PD。通过这种抑制作用，p53通常会迫使细胞吸收更少的葡萄糖，从而抑制分子的合成和细胞的繁殖。如果p53不能正常工作，细胞就会失去控制。在半数以上携带p53基因突变的肿瘤中，这种路由功能被废除，使细胞能够建立生物量和肆意分裂。p53家族的两个成员对G6PD的相反作用强调了这种酶及其控制的通路PPP的重要性肿瘤细胞。

“这些发现确立了TAp73在调节新陈代谢方面的关键作用，并将TAp73和PPP与癌细胞生长联系起来，”杨说。

p53失活和TAp73上调的普遍现象表明，通过调节这两个蛋白控制的通路，可以为肿瘤治疗带来实质性的好处。然而，靶向这些通路已经被证明是困难的，因为p53和TAp73通路中的大多数蛋白质是通过蛋白-蛋白相互作用来操作的，这通常是较差的药物靶点。

相比之下，代谢酶是最好的药物靶点之一。在p53失活和/或TAp73过表达的肿瘤中，G6PD作为一种酶变得过度激活，这是两种最常见的基因改变癌症细胞研究表明，抑制这种酶或其相关酶在PPP途径中的作用，可能对广泛的肿瘤治疗非常有益。

杨氏实验室之前已经确定了另一组酶，它们既是p53的调节者，也是应答者。他们希望他们的工作将为开发针对p53和tap73调节酶的高特异性化合物提供强大的动力，并测试它们用于癌症治疗，杨说

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