抑制巨噬细胞MerTK信号可以产生对抗癌症的先天免疫反应

酪氨酸激酶MerTK在人体免疫反应中起着重要作用。MerTK信号有助于“平静”身体的第一线免疫系统——巨噬细胞，同时它执行常规职责——清除死亡细胞和愈合受损组织。

由北卡罗来纳大学领导的团队于7月8日在网上公布的新证据临床研究杂志研究表明，MerTK巨噬细胞在围绕癌细胞的微环境中的作用减弱了免疫反应，允许肿瘤细胞生长和转移。这项研究由北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心主任、资深作者Shelley Earp博士领导，使用了没有MerTK基因的小鼠模型。他们的研究确定，MerTK缺失增加了抗肿瘤反应，减缓了模型乳腺癌、结肠癌和皮肤癌的生长和扩散。

最近已经批准了几种有效刺激抗肿瘤免疫的新药。来自北卡罗来纳大学研究人员的证据表明，抑制MerTK与这些现有疗法相结合，可能提供了另一种激活免疫系统对抗癌症的途径。

在正常情况下，巨噬细胞清除体内的正常碎片，而MerTK信号则会引起伤口愈合和组织修复反应。在感染时，由巨噬细胞领导的先天免疫系统有助于产生一种“愤怒的”反应，旨在消除外来物质。

北卡罗来纳大学的研究人员推测，在来自人体细胞的癌细胞的情况下，MerTK在围绕肿瘤细胞的微环境中的作用可能会抑制抗肿瘤反应，并阻止免疫系统的T淋巴细胞变得活跃并杀死肿瘤细胞。

“在每个人生命的最初几年，免疫系统被‘教育’来区分‘自我’和外来入侵者。由于肿瘤细胞是我们自身的一部分，不幸的是，免疫系统变得耐受，无法排斥肿瘤，”厄普博士说。

利用模型肿瘤，研究小组检测了在缺乏MerTK的小鼠体内生长的乳腺癌、皮肤癌和结肠癌的反应。他们发现，肿瘤生长速度较慢，转移到身体其他部位的倾向较低。正常小鼠MerTK巨噬细胞信号为创面愈合型;而在没有MerTK的情况下，整个免疫系统被激活，促进炎症。

Earp博士说:“我们的研究强烈表明，如果你能在肿瘤床上抑制MerTK信号，你就能触发一个更活跃的免疫系统，从而对肿瘤产生更强的t细胞杀伤反应。”

虽然利用免疫系统对抗癌症一直是研究人员几十年来的目标，但在过去四年中，一些药物的开发和批准——包括单克隆抗体Ipilimumab和Tremelimumab——延长了抗肿瘤t细胞的反应，特别是在黑色素瘤的临床获益。在一些患者身上，这些疗法不仅显示出了摧毁癌细胞的能力，而且还能防止困扰化疗和更新的靶向药物的复发。

北卡罗来纳大学莱因伯格团队正在与北卡罗来纳大学化学生物学和药物发现中心合作，发现、开发和测试抑制MerTK活性的口服药物:化合物目前正在动物模型中进行测试。

“我们希望创造一种新的、更具MerTK选择性的工具来刺激最初的肿瘤反应，并将这种策略与现有的延长免疫反应的药物结合起来。如果我们能启动一种更强的反应，并维持这种活性，我们可能会更有效地治疗转移性癌症，”厄普博士说。“肿瘤细胞可以在全身移动，阻碍我们一些最好的治疗干预措施。免疫系统是可移动的，甚至可以帮助消除远处的肿瘤细胞。”