两种方式的关键蛋白质加速糖尿病

相同的蛋白质告诉胰腺中的β细胞停止制造胰岛素,然后自我毁灭糖尿病恶化,据伯明翰阿拉巴马大学(UAB)研究今天在线发表在《华尔街日报》自然医学。

具体地说,研究表明,蛋白TXNIP控制的能力β细胞使胰岛素,调节的激素血糖水平。

“我们花了数年时间确认TXNIP驱动器胰腺β-细胞死亡在1型和2型糖尿病,”珊迦她说,医学博士UAB全面糖尿病中心主任和高级该论文的作者之一。“我们都惊异地发现,其行动也促成了第二个主要糖尿病机制在降低胰岛素的分泌通过β细胞机制从未见过。”

在他们的研究中,她和同事们发现高TXNIP触发β细胞,使特定的基因片段称为微rna - 204。

遗传指令编码的DNA链和转换成核醣核酸酸(RNA),直接建立的蛋白质组成的身体结构和信号。然而,很大一部分的人类遗传物质不编码蛋白质,曾经被认为是“垃圾DNA”。RNA snippets called microRNAs are built based on this junk DNA, but instead of converting its messages into proteins, they silence targeted genes. This provides yet another level of regulation and a tool to turn genes on or off.

研究发现,微rna - 204,为了应对TXNIP信号,干扰MAFA,打开胰岛素基因转录因子。这不是第一个实例的微rna转录因子影响,但是是第一次对一个因素至关重要的人类胰岛素基因的表达。综上所述,存在的证据认为未知的TXNIP / mir - 204 / MAFA通路,表盘胰岛素生产和驱动器糖尿病疾病。

后证明TXNIP加大生产mir - 204的微阵列分析,研究小组证实β细胞的发现,糖尿病患者的胰岛细胞或TXNIP-deficient老鼠和人类的小岛。

基于这些发现,研究小组在2013年加倍努力来识别一个新类的药物,可以调节TXNIP水平增加由β细胞胰岛素分泌,延长它们的寿命。与南方研究所合作和阿拉巴马州药物研发联盟,研究人员筛选300000小分子和图书馆搜索分子取得了领先。团队期望开始药物化学研究和初步的老鼠很快最好的候选人,确定临床的目标化合物和发射第一个UAB的人体临床试验。

在早期的测试中,铅分子规范化TXNIP表达水平已经太高在高血糖反应没有造成不利影响,她说。她的团队也努力寻找实验化合物微RNA干扰- 204代替TXNIP,打开大门的设计新颖RNA治疗。

反思的概念

基因的过度表达TXNIP-or thioredoxin-interacting蛋白质已经成为糖尿病最破坏性的力量,因为它释放了一波又一波的高活性molecules-free自由基,告诉β细胞自我毁灭。细胞进化等细胞过程使用氧化开关愈合。

然而疾病氧化,可以创建活性粒子,破坏细胞氧化应激的组件在一个过程。通过关闭抗氧化剂硫氧还蛋白,TXNIP导致氧化应激;胰腺β细胞特别容易受到氧化应激和更可能经历程序性细胞死亡的反应。

她倾向于任何过度需求的理论,产生胰岛素β细胞来对抗高血糖最终强调了β细胞,它变得不那么能够做出足够的胰岛素,以满足需求。这将导致增加血糖和更高层次的TXNIP生产导致更少的胰岛素生产和β细胞死亡。

在2002年,她领导的研究小组发表的一项研究显示,面对不断上升的血糖水平——TXNIP经历的基因表达在人类胰岛细胞增加,“碳足迹”的11倍。团队于2008年发表的一篇论文显示,删除TXNIP的基因在小鼠保护他们对1型和2型糖尿病和太多TXNIP-signaling关闭的信号通路β细胞活着。

说,显示在这个机制研究与TXNIP与硫氧还蛋白的关系及其对氧化应激的贡献。这是第一个研究表明TXNIP,随着细胞氧化态的监管机构,也通过microRNA-based机制调节基因表达。

“超越糖尿病药物设计的潜在影响,我们发现从根本上改变了当前TXNIP之间的关系的理解,小分子核糖核酸,基因表达和胰岛素生产,”她说。“字段可能再次重新考虑其基因调控的概念,包括胰岛素的。”