第一个基因治疗临床前研究扭转但症状

基因疗法背后的概念很简单:提供一个健康的基因来弥补一个突变。今天公布的一项新的研究神经科学杂志》上表明这种方法最终可能是一个可行的选择治疗此病,自闭症谱系障碍的最禁用。盖尔·曼德尔博士霍华德·休斯侦探在俄勒冈健康与科学大学,领导了这项研究。Rett综合症研究信任的慷慨支持Rett综合症研究信任英国和此病的研究和治疗的基础上,通过MECP2财团资助的这项工作。

2007年,作者Adrian鸟博士,爱丁堡大学的震惊科学界与概念Rett是可以治愈的,通过逆转在成年小鼠症状。他意想不到的结果催化实验室在世界各地寻求多种策略来扩展临床前研究结果。

今天的研究首次显示完全逆转的症状症状小鼠使用的基因治疗技术的临床应用潜力。

Rett综合症x染色体神经障碍主要是影响女孩;在美国,每年大约在10000儿童与生俱来但。在大多数情况下,症状开始清单6 - 18个月的年龄,随着发育里程碑错过或失去。回归,特点是丧失语言功能,移动,和功能使用,这通常是被雷特签名姿态:绝望,有时如此敏感,在每个醒来的时间都是一个常数。其他症状包括癫痫、震动、整形和消化问题,障碍性呼吸和其他自主障碍,感觉问题和焦虑。大多数孩子活到成年,需要全天24小时的护理。

Rett综合症症状的可怕的星座的原因在于x染色体基因的突变叫做MECP2(甲基CpG-binding蛋白质)。MECP2主基因调节其他基因的活性,切换或关闭。

“基因疗法是适合这个障碍,”Mandel博士解释道。“因为MECP2绑定到整个基因组DNA,目前没有一个单独的基因,我们可以用一种药物指向和目标。因此最有可能产生重大影响的障碍是纠正潜在的缺陷在尽可能多的全身细胞。基因疗法允许我们这样做。”

健康的基因可以传递到细胞上的病毒,它充当一个特洛伊木马。许多不同类型的这些特洛伊木马存在。Mandel博士使用腺相关病毒血清型9 (AAV9),这个不寻常的和有吸引力的穿过血脑屏障的能力。这使得病毒及其货物进行静脉注射,而不是雇佣更多的入侵大脑直接交付系统,需要在颅骨钻磨孔。

因为病毒的载货空间有限,不能携带整个MECP2基因。全国儿童医院合作的作者布莱恩·卡斯帕·曼德尔实验室包只有基因的最关键的部分。但被注入到老鼠后,病毒在细胞整个身体和大脑,分配修改后的基因,然后开始生产MeCP2蛋白质。

在人类女性Rett综合症,只有大约50%的老鼠细胞有一个健康的MECP2副本。现在这种基因疗法治疗后65%的细胞有一个正常运作的MECP2基因。

治疗组显示大幅度改善运动机能,震颤,癫痫发作和后肢抱茎。在细胞水平上较小的体型的神经元在突变细胞恢复正常。生化实验证明了基因发现进入细胞核的细胞和正常运行,结合DNA。

没有改善,但症状之一就是不正常的呼吸。研究者假设纠正这可能需要针对细胞的数量大于15%,脑干已经实现。

“我们学到了与这些实验并鼓励临界点——我们不需要正确的每一个细胞,以扭转症状。从50%到65%的细胞功能基因导致了重大改进,”合著者Saurabh表示。

但基因治疗的潜在挑战之一的可能性提供基因到细胞的多个副本。我们知道从太多的MECP2重复综合症这种蛋白质是有害的。“我们的研究结果表明,基因疗法治疗后正确数量的MeCP2蛋白质被表达。至少在我们的手中,这些方法,过度的MeCP2不是一个问题,”合著者丹尼尔Lioy说。

Mandel博士警告说,关键步骤仍在临床试验开始之前。“我们的研究是一个重要的第一步凸显AAV9的潜力但治疗神经系统症状。我们现在正致力于改善包装的MeCP2病毒是否目标更大比例的细胞,因此我们可以进一步改善症状,“曼德尔说。合作者Helene马和艾德里安鸟认为这是一种很有前途的跟进2007年工作表现症状但逆转老鼠。”,研究利用基因技巧,不能直接适用于人类,但这里使用AAV9向量可以原则上基因治疗。这是一个重要的进步,但还有一段路要走。”

“基因疗法有一个动荡的路在过去几十年,但由于近年来的技术进步正在复兴。欧洲和亚洲基因治疗治疗已经在诊所,很有可能,美国将效仿。我们现在的目标是优先考虑的下一个关键实验,促进其尽快执行。基因治疗,尤其是大脑,是一项棘手的任务,但我谨慎乐观,正确的团队我们可以制定一个计划为临床开发。我祝贺曼德尔和鸟类实验室今天的出版物,第三是产生的MECP2财团在很短的时间内,”莫尼卡柯恩拉德说,执行董事Rett综合症研究信任和一个十几岁的女儿的母亲。

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