科学家识别ALS病理机制

研究人员在基因中具有突变，导致肌营养的侧面硬化（ALS）和其他神经退行性疾病到包括神经元的细胞中某些蛋白质和相关分子的毒性积聚。该研究，最近发表在科学期刊上细胞，为对这些毁灭性疾病进行治疗提供了一种新方法。

圣犹大儿童研究医院和博尔德科罗拉多大学的科学家们领导了这项工作。

该研究结果提供了第一种证据表明，名为VCP的基因在蛋白质和RNA分子的分解和清除中发挥作用，该蛋白质和RNA分子中积聚在称为RNA颗粒的临时结构中。RNA表现了各种重要性细胞功能， 包括蛋白质生产。RNA颗粒支持正常功能RNA。

在ALS和相关退行性疾病，组装和清除RNA颗粒的过程受到损害。与颗粒相关的蛋白质和RNA通常在神经中积聚细胞患者。本研究表明，VCP中的突变如何有助于该过程和神经变性疾病。

“结果可以解释链接各种过程的过程神经退行性疾病， 包括ALS, frontotemporal dementia and related diseases of the brain, muscle and bone known as multisystem proteinopathies," said the study's co-corresponding author, J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., a member of the St. Jude Department of Developmental Neurobiology. Roy Parker, Ph.D., of the University of Colorado's Department of Chemistry and Biochemistry and the Howard Hughes Medical Institute (HHMI), is the other corresponding author.

ALS，也被称为Lou Gehrig的疾病，每年诊断为约5,600名美国人并与之相关进步恶化的神经细胞在治理运动的大脑和脊柱中，包括呼吸。没有有效的治疗，死亡通常发生在五年内。

“这项研究的优势在于它提供了统一的假设关于如何不同的遗传突变如何影响压力颗粒，这表明了解应激颗粒动态以及如何操纵这些疾病的治疗可能是有益的，”帕克说。

早些时候从泰勒的实验室确定了VCP中的突变作为ALS和相关的多系统蛋白化的原因。然而，到目前为止，众所周知，这些错误是如何引起疾病的。最新调查结果出现在6月20日问题中，并在8月15日发布的审查条目中突出显示细胞。

Regina-MariaKoLaitis，Ph.D.是泰勒实验室的博士后研究，该研究还与RNA调节的破坏联系起来的RNA调节的破坏，该方法与神经变性疾病的进展相关联。她和Ross Buchan，Ph.D.是Parker的实验室博士后的博士学位，是一首第一名作者。

该工作集中在一类称为应激颗粒的RNA颗粒上。它们由蛋白质和称为mRNA的RNA分子形成，该MRNA响应于应力而在细胞质中累积。压力细胞不想浪费生产不必要的蛋白质。应激颗粒是一种用于停止产生的机制细胞，直到细胞环境正常化，这是胁迫颗粒通常溶解的时候。

在应激颗粒中发现的蛋白质包括RNA结合蛋白，如TDP-43，FUS，HNRNPA1和调节基因活性的HNRNPA2B1。这些蛋白质中的突变也可以引起ALS和相关疾病。

“VCP在细胞中具有许多功能，但它不是RNA结合蛋白，直到现在它没有连接到应激颗粒或RNA加工，”Kolaitis说。“本研究为疾病过程提供了新的窗口，突出了VCP在保持细胞健康方面的作用。”

对于本研究，研究人员使用酵母来鉴定125个基因的网络，影响应激颗粒的形成和行为。似乎在网络中发挥核心作用的基因之一是CDC48，其在酵母中的vcp等功能。此外，鉴定的许多基因涉及称为自噬的过程中，即细胞用于分解和再循环不需要的分子，包括蛋白质。

研究人员在酵母和哺乳动物细胞中工作表明，当VCP突变时，通过自噬清除应激颗粒。研究人员还报告说，在CDC48或VCP的突变后累积的应激颗粒。

“这项工作表明激活自噬以帮助脱池压力颗粒泰勒说，为神经退行性疾病治疗提供了一种新的方法。

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