科学家设计了新的方式，可以大大提高RNA治疗效力

来自斯克里普斯研究所(TSRI)朱庇特校区的科学家们展示了一种新方法，可以显著提高靶向RNA的候选药物的效力，使其效力提高2500倍，并显著提高其作为治疗药物的潜力。

这项新研究最近在网上发表，先于杂志印刷《应用化学》，第一次确认小分子实际上与疾病导致的RNA目标结合 - 一种突破，应该帮助科学家识别活细胞内的精确RNA靶标，概况它们的相互作用，预测药物候选者的副作用。

TSRI副教授马修·迪士尼(Matthew Disney)说:“我们正在努力制造能够针对任何RNA motif的工具。”马修·迪士尼与他实验室的助理研究员李瑞·关(Lirui Guan)共同撰写了这项研究。“这项研究完全验证了我们的设计，它验证了我们的化合物在包含数十万RNA的复杂细胞环境中针对所需的RNA序列。”

虽然靶向DNA已被用作对癌症的治疗策略，但已经尝试了疾病相关的RNA类似的方法。

在这项新的研究中，科学家们创造了一种小分子，可以结合到遗传缺陷导致1型肌强直性营养不良并改善细胞培养中相关缺陷的RNA。

肌肌营养不良型1涉及一种称为“三重态重复​​”的RNA缺陷，一系列三个核苷酸在个体遗传密码中重复比正常更次。在这种情况下，重复了胞嘧啶RNA序列中的尿嘧啶 - 鸟嘌呤（CUG）通过与特定蛋白质MBN11结合而导致疾病，使其无活性并导致许多蛋白质剪接异常。

为了提高候选药物的效力，迪斯尼和他的同事们将一个反应性分子(一种用于治疗白血病的化学药物氯苯丁醇的衍生物)附着在他们已经确定的小分子上。因此，新的化合物不仅与目标结合，而且成为目标的永久部分，就像被超级粘住一样，迪斯尼说。一旦连接上CUG，它就会关闭CUG缺陷，并阻止细胞将其重新打开。

迪士尼对新方法的效能提高了约2500倍感到惊讶。

“我对涨价感到震惊，”他说。“这将这种化合物带入了一个研究领域，看看它是否有真正的治疗潜力。”

结果，已知为2H-4-CA的新化合物是最佳迄今为止的最有效的化合物，其改善了DM1相关的剪接缺陷。重要的是，2H-4-CA不会影响不受MBN11监管的转录物的替代剪接，证明了突发突发突发的选择性并表明它可能具有最小的副作用。

“我们现在可以使用这种方法将反应性分子与其他RNA靶向小分子连接，”迪士尼说。

这活性分子模型还提供了一种潜在的通用方法来识别rna导向的小分子的细胞目标。Disney说，这种探针也可以识别非预期目标，这些信息可以用于设计和识别选择性更高的化合物，这种方法类似于基于活动的分析。

---

---