大脑垃圾收集器的内部循环错误可能会导致阿尔茨海默氏症
斯坦福大学医学院的一个科学团队发现，大脑常驻免疫细胞中存在缺陷的垃圾处理系统可能是神经退行性疾病的主要原因。
初步观察表明，这种缺陷出现在死于阿尔茨海默病的患者的大脑中，因此纠正它可能有一天被证明是预防或减缓疾病进程的有效方法。
“我们很幸运能够比较小胶质细胞和大脑的自己的免疫细胞来自5名死于阿尔茨海默病的患者和5名死于其他原因的患者，”医学院神经学和神经科学教授、退伍军人事务帕洛阿尔托医疗保健系统的高级研究职业科学家托尼·威斯-科雷博士说。“我们发现，在阿尔茨海默病中，小胶质细胞是有缺陷的。这些细胞的主要功能之一——清除垃圾——受到了损害。”
Wyss-Coray是这项研究的资深作者，该研究将于9月4日发表在神经元．第一作者是博士后学者Kurt Lucin博士。
小胶质细胞是大脑中几种重要的细胞类型之一，既是警察，也是垃圾收集器。这些免疫细胞持续地监视着大脑，确保一切正常运转。当它们感知到病原体时，就会拔出相当于手枪的分子武器。如果他们发现一个死细胞或一团蛋白质碎屑，他们就会穿上工作服，赶紧把它清除掉。
它们通过吞噬目标来达到这一目的，这一过程被称为吞噬作用。Wyss-Coray说，许多细胞都能做到这一点，但小胶质细胞是最有利的，而且最好是这样。他说:“如果它们不能有效地清除大脑中的所有碎片，散落在周围的碎片会引发炎症，从而对神经元造成损伤。”
小胶质细胞表面被称为吞噬受体的蛋白质会寻找碎屑的特征特征，死细胞以及潜在的有毒物质，如a - β，一种广泛与阿尔茨海默病有关的蛋白质。a - β容易聚集成斑块，这些斑块在阿尔茨海默氏症患者的大脑中大量存在，随着年龄的增长，在我们其他人的大脑中也有较少的存在。
当目标蛋白质或细胞碎片被吞噬受体结合时，部分微胶质细胞的外膜形成一个气泡，将目标包裹起来，向内迁移，并与细胞的高能消化机制融合，从而分解摄入的内容物。
然而，在细胞膜上出现的吞噬受体并没有被消化。Wyss-Coray说，它们是循环利用的。“小胶质细胞不会不断制造全新的受体。相反，现有的受体被一种非常复杂的多蛋白质复合物返回细胞膜，这种复合物被称为retromer，它有效地抓住了内化的受体，并将它们运送回细胞表面。”
但是新的研究表明，小胶质细胞内部循环程序的缺陷会导致错误的吞噬作用，从而导致a - β在衰老的大脑中积累。例如，最近发现，一种与a - β结合的关键吞噬受体发生罕见突变，使患阿尔茨海默病的风险增加三到四倍。
研究人员相信他们已经确定了罪魁祸首:beclin，一种存在于身体每个细胞中的蛋白质，已知对生存至关重要。他们发现，缺乏这种蛋白质会损害逆转录酶将吞噬受体引导回小胶质细胞表面的能力，对大脑中的神经元造成严重后果。
Beclin和retromer装置在小鼠和人类身上是相似的。所以Wyss-Coray和他的同事们首先研究了小鼠小胶质细胞，这些细胞被改变后，beclin水平降低了一半以上。事实证明，与正常水平的小胶质细胞相比，这些缺乏beclin的小胶质细胞在吞噬乳胶珠(细胞碎片的代表)时效率较低。
Wyss-Coray说，当科学家们将a - β注入正常小鼠的大脑时，它们的小胶质细胞迅速清除了这种物质。但在beclin缺陷小鼠中，小胶质细胞需要更长的时间来完成这项工作。
研究人员还表明，在有beclin缺陷的细胞中，结合a - β的吞噬受体的循环严重受损。
Wyss-Coray说，显然beclin需要足够的retromer功能。“令我们惊讶的是，如果beclin水平很低，那么逆转录剂的所有关键成分都会显著降低。所以，受体不能回来，因为逆转录酶不存在。”
当他的团队比较了5名阿尔茨海默病患者的尸检大脑和5名死于其他原因的人的尸检大脑时，他们发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，beclin和至少一种逆转录蛋白成分的水平都降低了80%。
“我们没想到在人体组织中这些蛋白质会有如此巨大的差异。这在人类小胶质细胞的任何蛋白质中都没有显示过，”Wyss-Coray说。“我们必须对人类大脑中小胶质细胞的发现持保留态度，因为我们总共只研究了10个大脑。但研究结果令人兴奋。如果它们是准确的，它们显示了小胶质细胞功能失调的一种方式，以及可能的后果。”
Wyss-Coray说，他仍然不知道最初是什么导致了beclin水平的下降。但其他实验表明，阿尔茨海默氏症大脑中的beclin缺陷可能不是由于a - β沉积物的积累，而是在此之前造成的，而且可能是造成a - β沉积物的原因之一。
“大多数研究都集中在神经元上，”他说。“我们的发现表明，我们还应该研究大脑中可能出现故障的其他细胞类型。如果小胶质细胞不能按照设计的方式工作，可能会产生很多问题。”
这些发现可能不仅与阿尔茨海默病有关，还与其他与年龄有关的脑部疾病有关。Wyss-Coray说，一种逆转录蛋白的突变与帕金森症有关。“如果beclin下降被证明是正常衰老的一部分，最终可能会出现a - β或其他蛋白质聚集，比如帕金森病中出现的那些。”
