新的生物标志物可能有助于指导黑色素瘤患者的治疗
根据在10月19 - 23日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上公布的结果，一种可以预测BRAF突变黑色素瘤是否对靶向BRAF的药物有反应的功能性生物标记物可以帮助指导这些癌症患者的治疗。
大约50%的黑色素瘤携带BRAF基因突变，美国食品和药物管理局已经批准了两种针对BRAF的药物来治疗这类癌症。然而，并不是所有braf突变黑素瘤患者都对这些治疗有反应，大多数最初有反应的患者最终复发，因为他们的肿瘤对braf靶向药物产生了耐药性。
“我们的研究发现磷酸化作为预测braf突变黑素瘤对这些药物敏感性的功能性生物标志物，”马萨诸塞州总医院癌症中心和哈佛医学院的Damon Runyon临床研究员、助理教授Ryan B. Corcoran医学博士、博士说。“重要的是，我们已经开发了一种微创的方法来快速监测治疗后患者S6磷酸化的变化。肿瘤细胞．因此，我们认为我们可以迅速确定患者是否可能对braf靶向药物产生反应药物并帮助加快治疗决策，尽管我们需要在更大规模的临床研究中验证这一点。”
BRAF基因突变导致BRAF蛋白活性不适当，进而导致肿瘤细胞中众多其他蛋白的不适当激活级联。因此，Corcoran和他的同事们检测了BRAF突变黑色素瘤细胞系中BRAF下游蛋白的活性是否存在差异，这些细胞系对BRAF靶向药物vemurafenib有反应和耐药。
他们发现，在体外和小鼠体内，vemurafenib治疗后，蛋白S6磷酸化的降低与braf突变黑色素瘤细胞系对药物的反应性有关。
然后，他们分析了9名braf突变黑色素瘤患者在接受braf靶向药物治疗前后的肿瘤活检中S6磷酸化情况。6例患者在治疗后肿瘤细胞S6磷酸化水平较治疗前降低，这与无进展生存期提高近5倍有关。
最后，研究人员评估了一种实时快速监测肿瘤细胞中S6磷酸化水平的方法。他们发现，在接受braf靶向药物治疗的前两周和前两周，通过细针穿刺活检，他们可以可靠地评估肿瘤细胞中S6磷酸化水平病人，处理后S6磷酸化的降低与治疗响应。
Corcoran说:“许多已知的驱动各种类型癌症的信号通路调节S6的磷酸化，而不仅仅是BRAF通路。”“因此，我们正在研究S6磷酸化是否可能是针对黑素瘤以外癌症的这些途径的治疗反应的生物标志物。”
进一步探索
主讲人:Ryan B. Corcoran，医学博士，博士。
标题:快速评估TORC1抑制作为预测braf突变黑色素瘤患者对RAF和MEK抑制剂反应性的功能生物标志物
选择性RAF和MEK抑制剂的临床开发已经改变了约50%肿瘤携带BRAF突变的黑色素瘤患者的治疗。然而，这些患者中有相当大比例的人对治疗没有反应，而且大多数反应是部分的和短暂的。尽管在braf突变黑色素瘤中已经发现了多种耐药机制，但还没有建立临床有用的生物标志物来预测哪些患者最有可能对RAF或MEK抑制剂表现出敏感性或耐药性。我们发现，通过核糖体蛋白- s6 (P-S6)磷酸化的降低来测定RAF或MEK抑制剂对TORC1活性的抑制，是一种功能生物标志物，可有效预测体外和小鼠肿瘤异种移植中braf突变黑色素瘤细胞系的敏感性。在敏感黑色素瘤中，TORC1和P-S6在RAF或MEK抑制剂的作用下被抑制，但在耐药黑色素瘤中，TORC1活性保持，在某些情况下，尽管这些抑制剂强烈抑制MAPK信号。在小鼠模型中，抑制MAPK后抑制TORC1是诱导细胞凋亡和体内肿瘤反应的必要条件。值得注意的是，在braf突变黑色素瘤患者治疗前和RAF抑制剂治疗开始后的配对活检中，p - s6抑制与无进展生存期显著改善相关[HR 0.19, 95% CI 0.01-0.84, p=0.03]。最后，我们发现，患者肿瘤细胞中P-S6的变化可以通过多路、定量免疫荧光显微镜实时监测，这些显微镜来自患者在RAF抑制剂治疗前和治疗前2周期间的一系列细针穿刺活检。这种方法提供了一种微创的方法，可以在传统放射成像显示肿瘤体积变化之前，快速监测治疗效果。总之，这些结果确定了RAF抑制剂治疗开始后P-S6的抑制作为一种强大的潜在功能生物标志物，可指导braf突变黑色素瘤患者的治疗，并提供了一种强大的方法来监测患者对靶向治疗的潜在任何信号通路的变化。
