一类新药在首次人体试验中降低胆固醇

根据发表在《柳叶刀》杂志上的一项新研究，单剂量的小干扰核糖核酸(siRNA)候选药物ALN-PCS可将健康志愿者的低密度脂蛋白胆固醇(坏胆固醇)水平降低高达57%，比服用安慰剂的志愿者平均多40%《柳叶刀》．

“这些第一阶段的结果为RNA干扰(RNAi)疗法作为一种潜在的高胆固醇治疗方法铺平了道路，”来自Alnylam制药公司的试验研究员Kevin Fitzgerald解释说，他帮助开发了新的siRNA。

“如果研发成功，这类药物可能成为五分之一对他汀类药物产生耐药性的人的替代药物，或者与他汀类药物联合使用，对其他许多目前的一线治疗方法无法充分降低胆固醇的人产生更大的效果。”

ALN-PCS通过阻断胆固醇调节器PCSK9(原蛋白转化酶枯草菌素/可辛9型)的产生起作用，这是一种破坏低密度脂蛋白(LDL)受体的蛋白质，通常这种受体会清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇。

基因研究表明，导致PCSK9浓度或活性上升的突变会导致LDL胆固醇大幅增加，LDL胆固醇有助于血管内斑块的形成，而导致PCSK9活性降低的突变会显著降低胆固醇。更重要的是，有证据表明他汀类药物会增加PCSK9的生成，这可能会限制其疗效。

基于一系列成功的临床前研究，来自美国和英国的研究人员招募了32名健康的志愿者18至65岁，低密度脂蛋白胆固醇轻度至中度升高。志愿者被随机分配接受六剂ALN-PCS静脉注射中的一剂，或匹配的安慰剂(生理盐水)。

ALN-PCS的耐受性良好，两组志愿者中出现轻中度不良事件的比例相似(79% vs 88%)。研究人员注意到，肝功能或炎症的标志物在临床上没有显著变化。

ALN-PCS输注可导致血浆PCSK9快速、剂量依赖性降低，且剂量越高，影响持续时间越长。与安慰剂相比，给予最高剂量ALN-PCS (0.400mg/kg)的患者，血浆PCSK9水平下降了84%(平均70%)，LDL胆固醇下降了57%(平均40%)。

菲茨杰拉德说:“这标志着RNAi候选药物首次在临床验证的端点(低密度脂蛋白胆固醇)上证明其效果，其表现与他汀类药物一样，可使低密度脂蛋白胆固醇下降约36%至53%。下一步将是更大的多剂量研究，不使用预用药，以解决ALN-PCS在不同患者群体中的长期安全性和耐受性，包括那些服用他汀类药物和他汀类药物不耐受的患者。”

来自西澳大利亚大学的John R Burnett和Amanda J Hooper在评论这项研究时表示:“PCSK9抑制正在形成一种有效的方法，可以降低严重或难治性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇，这些患者不能耐受他汀类药物或LDL未达到目标浓度胆固醇．由于他汀类药物上调PCSK9，可能会限制其有效性，因此联合使用PCSK9抑制剂可以增强他汀类药物单独降低ldl的效果。”