新药组合可使患者患有胰腺癌的患者
两种药物组合同时阻断KRAS蛋白下游的两种主要信号通路，KRAS蛋白在大多数胰腺癌中异常活跃，可能为这种疾病的患者提供一种新的治疗选择。根据10月19-23日在AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议上发表的临床前研究结果。
胰腺癌是最致命类型的癌症之一，五年生存率仅为6％。大多数胰腺癌患KRAS基因的突变。因为这些突变导致许多癌症特征胰腺癌细胞，KRA蛋白是素数治疗目标。然而，在临床上开发临床有用的药物，阻止克拉斯活动的临床有用的药物不成功。
“克拉斯一直是令人生畏的治疗目标，”巴里尼埃尔金，博士学位，博士·赫尔金属综合癌症中心肿瘤学教授，在巴尔的摩，在博尔的摩，麦克里莫尔的约翰霍普金斯，“通过同时阻止两个主要信号通路的药物来组合药物”由克拉斯触发，我们已经找到了一种间接靶向这种具有挑战性的蛋白质的方法。
“我们的临床前效果是如此阳性，我们已启动I阶段临床试验，以评估胰腺癌患者的药物组合Dinaciclib加MK2206之一。”
在先前的研究中，Nelkin及其同事发现，称为Dinaciclib的调查药物在胰腺癌的小鼠模型中具有抗肿瘤作用。
Nelkin解释说:“Dinaciclib可以阻断一种名为CDK5的蛋白质的活性，CDK5是KRAS用来发挥其癌症驱动作用的Ral通路的一个关键信号通路。”“我们想要研究的是，将dinaciclib与另一种阻断KRAS触发的另一种信号通路的药物联合使用，是否有更大的抗肿瘤效果。”
进行研究，Nelkin及其同事使用胰腺癌的模型与人类疾病紧密相似：它们在小鼠的胰腺中放置了小块人类胰腺肿瘤，并让它们在开始治疗前大约达到豌豆的大小。
Dinaciclib和MK2206的组合，其阻断由KRA触发的PI3K / AKT途径，基本上抑制肿瘤生长与单独使用两种药物相比，还能减少肿瘤转移到身体其他部位的过程。此外，与没有治疗相比，这种药物组合减少了90%的肿瘤生长，在14只小鼠中的3只，在实验结束时没有检测到人类胰腺肿瘤组织，这表明治疗已经完全见效。
第二种药物组合测试 - Dinaciclib和SCH772984，其阻断由KRAS触发的RAF / MEK / ERK途径 - 也基本上抑制肿瘤生长并降低了转移的数量。但是，它没有导致任何完整的回复。
研究人员正计划调查他们在本研究中使用的药物组合是否可以进一步与目前对胰腺癌的治疗相结合，如果它们可以识别可能预测给出的标记胰腺肿瘤会回应药物组合。
进一步探索
主持人：巴里尼埃尔金，博士。
标题：组合抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（Dinaciclib）和Akt（MK-2206）或ERK（SCH772984）显着阻断患者衍生的原位异种移植模型中的胰腺肿瘤生长和转移
胰腺癌是所有实体恶性肿瘤中最致命的。胰腺癌的5年生存率仍低于5%，主要是由于缺乏早期发现和高转移性，使得大多数病例不可能进行手术治疗。因此，迫切需要找到有效的系统性治疗方法来治疗这种高度转移的癌症。KRAS在绝大多数胰腺癌病例中被激活;不幸的是，直接抑制KRAS的治疗尝试没有成功。我们之前的研究表明，通过基因操纵或CDK抑制剂Dinaciclib抑制周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)，可以通过阻断KRAS下游的Ral效应通路，减少胰腺癌的生长和进展。由于Ral在胰腺癌中被证明是KRAS信号通路的中心重要效应因子，我们推测同时阻断两种主要下游KRAS效应因子可能进一步抑制胰腺癌的生长和转移，为胰腺癌提供有效的治疗策略。
在目前的研究中，我们使用两种原位患者源性人胰腺癌异种移植模型(Panc253和Panc265)来评估CDK抑制剂Dinaciclib与PI3K/AKT效应通路抑制剂(pan-AKT抑制剂MK2206)或RAF/MEK/ERK效应通路抑制剂(ERK抑制剂SCH772984)联合的治疗效果。这些模型与人类胰腺癌的生理和病理条件非常相似。随机治疗前，在裸鼠胰腺内植入2 ~ 3 mm3的肿瘤，超声成像测量肿瘤大小(3D)，从肿瘤生长到50 ~ 100 mm3开始。与对照组相比，Dinaciclib (20 mg/kg, i.p.， t.i.w.)和MK2206 (60 mg/kg, p.o.， t.i.w.)联合显著抑制了原位pan265 (90.0%， p<0.001)和pan253 (93.0%， p<0.001)模型中的肿瘤生长。在pan265 (88.2%， p<0.001)和pan253 (99.0%， p<0.001)肿瘤模型中，它也显著减少了转移灶的数量。值得注意的是，在pan265肿瘤模型的一只小鼠和pan253肿瘤模型的两只小鼠中，Dinaciclib和MK2206联合治疗均诱导了完全应答。
Similarly, the combination of Dinaciclib (20 mg/kg, i.p., t.i.w.) and SCH772984 (25 mg/kg, i.p., b.i.d.) dramatically inhibited the growth of primary orthotopic Panc265 (82.5%, p < 0.001) and Panc253 (95.7%, p <0.001) versus control, and also the number of metastatic lesions of both Panc265 (94.9%, p <0.001) and Panc253 (92.4%, p <0.02).
这些模型中获得的惊人结果似乎验证了我们的假设，即阻断KRAS下游的多个效应通路，包括Ral效应通路，可能提高胰腺癌的疗效。因此，Dinaciclib与pan-AKT抑制剂MK2206或ERK抑制剂SCH772984联合使用是一种新的、极具潜力的胰腺癌治疗方法。基于这些数据，一项NCI-CTEP批准的胰腺癌I期临床试验已经在Johns Hopkins开展。
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