2013年10月24日

隐藏的艾滋病毒蓄水池比之前想象的要大

在治愈人类免疫缺陷病毒(HIV)的斗争中，研究人员受到了打击。霍华德休斯医学研究所(HHMI)的科学家们的一项新研究发现，潜伏在患者体内的非活性HIV病毒数量比预期的要多。新的发现表明，病毒储存库可能比以前估计的大60倍。这些病毒仍然是一种威胁，因为即使在使用最好的艾滋病毒药物治疗后，它们仍然有能力活跃起来。

新的研究结果发表在2013年10月24日的杂志上细胞的研究表明，如果治疗不能针对不活跃的人群，那么从长期来看，根除艾滋病毒的努力可能是无效的病毒，被称为原病毒。“研究结果表明，我们需要担心的原病毒比我们想象的要多得多，”罗伯特·西里西亚诺说，他是约翰·霍普金斯大学的HHMI研究员，领导了这项新研究。“这并不意味着没有希望，但它确实意味着我们需要专注于对问题的范围有更清晰的认识。”

在感染HIV病毒的患者中，这种病毒的目标是免疫系统的T细胞，在那里它的基因被整合到细胞的人类基因中。病毒基因包含了将T细胞变成病毒生产工厂的指令，如果它们被打开的话。但在一些细胞中，病毒仍然潜伏在细胞中，但不会主动复制产生新的病毒。虽然抗逆转录病毒药物可以靶向活性形式的病毒，但研究人员还不知道如何消除非活性病毒。直到现在，他们甚至不知道这个不活跃的原病毒库有多大，以及有多少病毒保留了在未来再次活跃的能力。

西里西亚诺说:“对于研究艾滋病毒的人来说，弄清楚病毒库的大小是一个非常关键的问题。”“该领域一直在努力衡量参与根除研究的人。你怎么知道还剩下多少病毒?”

在过去，研究人员使用了两种方法中的一种来测量储存库的大小:在一种技术中，他们强迫所有的T细胞被激活，这被认为会激活所有不活跃的病毒——但这从未得到证实。用另一种方法，他们可以计算存在的病毒基因组的数量，但这种方法被认为是计算导致它们无法工作的突变副本，因此不构成临床威胁。

希利西亚诺实验室的HHMI国际学生研究员何雅琪(Ya-Chi Ho)认为，这两种测试都没有全面描述不活跃的病毒库。“在这两种试验中，尚不清楚所测量的是否是整个水库，”何说。

因此，Ho、Siliciano和他们的同事开发了一种技术，不仅可以研究病毒储存库的大小，还可以研究病毒储存库的组成。他们首先刺激T细胞来激活它们，然后专注于非诱导的原病毒——那些对激活信号做出反应而保持不活跃或潜伏的原病毒。然后，研究小组研究了非诱导原病毒的基因组。88%包含明显的缺陷，使病毒永久无法复制，12%包含完全完整的病毒基因组，没有明显的突变。接下来，他们合成了与完整的非诱导原病毒基因组匹配的新病毒基因组。他们预计，微小的突变可能会阻止这些病毒的功能。

“让我们惊讶的是，我们根据基因序列判断完好的非诱导原病毒都复制得很漂亮，”Siliciano说。这表明原病毒可能在未来被激活。事实上，当科学家对含有病毒的细胞进行第二轮t细胞激活时，其中一些病毒在第一轮之后变得活跃起来。

根据发现12%的非诱导原病毒保留了反应能力，Siliciano和Ho计算了新的病毒库的大小，他们发现病毒库可能比之前估计的大60倍。“这大大增加了治疗这种疾病的障碍。”即使患者成功地接受了抗逆转录病毒药物治疗，停止了所有活跃的艾滋病毒复制，但在抗逆转录病毒治疗停止后的任何时候，沉默的病毒都可能激活并引起疾病。Siliciano说，针对不活跃病毒的药物需要导致艾滋病毒的完全治愈或缓解。

这项研究并没有回答关于水库的所有问题。Ho说:“我们认为HIV的重新激活是随机的。”“但我们不知道需要什么才能重新启动病毒。”这是研究人员的下一个目标。

对于那些已经在开发旨在激活T细胞从而转化所有HIV病毒的拷贝病毒然而，消息却令人沮丧:T细胞活化并不能使所有的病毒重新激活。但是Siliciano和Ho说，更好地了解病毒库是找到下一代抗艾滋病药物所需要的。