研究鉴定负责黑素瘤耐药性的细胞信号通路改变

根据发表在《癌症杂志》上的两项研究，耐药的braf突变黑素瘤的基因组图谱显示了多种基因改变，主要涉及一种称为MAPK通路的细胞信号通路，现有药物和靶向ERK蛋白的药物的更有效形式可能提供持久的疾病控制癌症发现，中国癌症研究协会杂志。

“目前还有足够了解可能导致的遗传和分子变化耐药性in melanomas harboring BRAF mutations," said Levi A. Garraway, M.D., Ph.D., associate professor in the Department of Medicine at the Dana-Farber Cancer Institute at Harvard Medical School in Boston, Mass. "We applied whole-exome and, in some cases, transcriptome sequencing to study drug-resistant melanoma samples from patients treated either with BRAF inhibitor monotherapy, or with combined BRAF and MEK inhibitors.

“药品抵抗性是可解决的，但它比我们最初假设的更复杂，“加入Garraway。”我们希望利用与大型多机构临床合作合作的系统性方法，如我们在这里，将帮助我们设计新的治疗组合。最终目标是寻找新的和持久的耐药黑素瘤和其他癌症解决方案。“

BRAF和MEK是参与称为MAPK途径的细胞信号通路的蛋白质。BRAF突变的黑素瘤对BRAF和MEK抑制剂进行了反应;然而，几乎所有所有人都在几个月内产生对这些药物的抵抗力。

“用单一治疗治疗的黑素瘤分析显示出一些通常突变的基因，但可能存在许多其他相关基因，这些基因不太突变，我们称之为”长尾分布“的现象”“Garraway说。“我们所能表征的抗性基因，多数似乎影响了Mapk途径。

“兴趣的是，在第二次研究中，我们分析了来自黑色素瘤的样品，这对BRAF和MEK抑制剂具有抗性，并且在用BRAF处理的黑色素瘤中看到了与MAPK途径的变化完全相同的改变单独抑制剂，“加入Garraway。“这告诉我们，我们仍然可能不充分地击中MAPK途径，可能是因为可能在较高剂量上发生的药物副作用。测试更多有效的BRAF和MEK抑制剂，或可能是ERK抑制剂，这将是非常兴趣的在未来的临床试验中。“

在第一项研究中，Garraway及其同事分析了含BRAF V600E突变的转移性黑色素样品，收集和存档来自入选BRAF抑制剂单药治疗的vemurafenib或dabrafenib。在51％的样品中，它们检测到MAPK途径中涉及的基因的多种改变，包括MEK1，MEK2和由MAPK途径调节的基因称为MITF。

研究人员还发现，有时在相同的肿瘤内观察到多种已知的抗性抗性突变，表明BRAF-突变体黑色素可以同时使用多种电阻机制。

在第二项研究中，GARRAWAY和同事评估了来自五个患者的样品，该患者对黑色素瘤具有抗组合BRAF和MEK抑制。在三种耐药性肿瘤样本中，它们发现在预处理肿瘤中未见的MAPK途径中的改变，包括基因MEK2中的新突变。然而，这些样品中发现的改变主要与黑色素瘤中发现的那些相似，这些样品在制造与BRAF抑制剂单疗法的治疗抗性的抗性。

使用黑色素瘤细胞在实验室中抗药性的后续实验研究表明，MEK1或MEK2中具有抗性突变的黑色素对抑制剂仍敏感，该抑制剂作用于MAPK途径的另一个组分，称为ERK。这导致研究人员建议，除BRAF和MEK之外，靶向ERK可能是解决耐药性的有效策略黑素瘤用braf突变。

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