神秘解释:一种常见的化疗药物如何阻止骨髓移植中的排斥反应

约翰霍普金斯大学的一项研究结果可能解释了为什么一种叫做环磷酰胺的化疗药物可以预防接受骨髓移植的人的移植物抗宿主(GVHD)疾病。这些实验指向了一种免疫系统细胞，它可以避开环磷酰胺的毒性作用，保护患者免受一种致命形式的GVHD。

研究结果于11月13日在线发表科学转化医学，可能为改善预防移植物抗宿主病和移植骨髓排斥以及预防或治疗移植后潜在癌症复发的新疗法铺平道路。

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心肿瘤学副教授Leo Luznik医学博士说:“找到最佳的条件来避免干扰免疫细胞以根除癌症，同时防止移植物排斥和GVHD是骨髓移植的圣杯。”“我们知道移植后使用环磷酰胺有助于预防移植物抗宿主病已经有一段时间了，我们的研究为它为什么有效提供了一个重要的谜题。”

移植物抗宿主病发生在捐献者骨髓中新移植的免疫细胞攻击病人身体的时候。常用的免疫抑制药物可预防快速发作的急性移植物抗宿主病，但不能预防持续性、持久性、慢性移植物抗宿主病，可能导致严重残疾和死亡。

在本世纪初，约翰霍普金斯大学的科学家Leo Luznik和Ephraim Fuchs发现，在骨髓移植后三天给患者大剂量的环磷酰胺(一种从氮芥子中提取的药物，用于治疗血癌)成功地抑制了急性和慢性GVHD。约翰霍普金斯大学的医生还发现，移植后环磷酰胺使新的、半匹配的安全管理骨髓移植除了传统的，完全匹配的。世界各地的医疗中心现在都在使用约翰霍普金斯大学的移植后环磷酰胺方案，Luznik说，这种便宜的药物在骨髓移植方案中越来越成为主流。

20世纪80年代，约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)的科学家们也发现了一些有关环磷酰胺作用机理的初步线索。他们发现，环磷酰胺杀死了供者移植的所有骨髓细胞，除了含有高浓度乙醛脱氢酶(ALDH)的干细胞。含有aldh的干细胞可以逃避环磷酰胺的毒性作用，重建病人的免疫系统。理查德·琼斯医学博士，约翰·霍普金斯大学骨髓移植项目的教授和主任，开发了一种现在常用的检测方法来研究单个细胞中的ALDH水平。

然而，科学家们没有解释为什么移植后环磷酰胺能有效地抑制急性和慢性移植物抗宿主病。

Luznik和他的团队列出了骨髓移植患者血液中存在的免疫细胞类型，这些患者接受了移植后环磷酰胺治疗。科学家们锁定了一种被称为调节性t细胞的免疫细胞，这种细胞已知能抑制自身免疫反应。他们发现移植后使用环磷酰胺治疗的患者体内调节性t细胞水平较高，实验室培养的细胞在环磷酰胺治疗后存活。

利用扩增DNA的聚合酶链反应方法和琼斯检测ALDH副产品的方法，约翰霍普金斯大学的研究小组发现调节性t细胞表达高水平的ALDH。

“这些调节性t细胞对移植后的环磷酰胺有抗性，可能抑制供者骨髓的自身免疫样反应，防止移植物抗宿主病，”Christopher Kanakry医学博士说，他是这项研究的第一作者，也是约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的临床研究员。Kanakry补充说，与大剂量环磷酰胺相比，移植后接受标准免疫抑制药物的患者血液中调节性t细胞的恢复速度较慢。

科学家们还在实验室培养的人类细胞中显示，一种aldh阻断药物剥夺了调节性t细胞生长和保护自身免受环磷酰胺伤害的能力。

Luznik说他的团队正在继续研究改善移植后环磷酰胺的方法，并且有可能利用这些发现在移植后早期添加其他对抗复发的疗法。“我们的研究结果也可能会让更多人接受移植手术。环磷酰胺,”他说。

该研究由美国国立卫生研究院、美国国立癌症研究所、美国国立心肺血液研究所(HL110907、CA122779、CA15396、UL1-RRO25005和HL007525)、美国临床肿瘤学会的Conquer癌症基金会和大冢制药公司提供资金。

这项研究中使用的分析方法(氟醛)是由理查德·琼斯开发并申请专利的。根据阿尔根和约翰霍普金斯大学之间的许可协议，琼斯有权分享大学收到的版税。这种安排的条款是由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策管理的。

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