转录因子可能保护免受丙型肝炎和酒精引起的肝损伤

新的数据表明，转录因子FOXO3可能对酒精诱导的肝损伤有保护作用。研究人员确定，给缺乏FOXO3的小鼠注射酒精会导致类似于人类酒精性肝炎的严重肝损伤。他们进一步发现，尽管丙型肝炎病毒(HCV)和酒精独立激活了FOXO3，但它们联合抑制了FOXO3，降低了细胞保护基因的表达，并加重了肝损伤。研究结果发表在美国病理学杂志。

“有新的证据表明FOXO转录因子家族在肝脏的代谢、抗氧化和细胞死亡反应中起着关键作用。FOXO在损伤过程中的作用是复杂的，因为FOXO转录程序既可以是细胞保护的，也可以是细胞毒性的，并且关于这两种现象的充分证据都有很多，”堪萨斯大学医学中心内科医学博士Steven A. Weinman说。

基于这些新出现的证据，温曼博士的小组给foxo3缺陷小鼠喂食了三周的酒精。三分之一的小鼠出现了严重的肝脂肪变性(浸润肝细胞伴脂肪)、中性粒细胞浸润和坏死，与酒精性肝炎患者相似。在一些小鼠中，肝酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平比对照组增加了10倍。

调查人员还导致了严重的肝损伤在小鼠HCV模型(转基因HCV/Sod2+/-)中使用酒精。这些动物ALT升高;肝细胞ICAM-1表达增加，caspase - 3分裂，肝细胞严重脂肪变性、小叶炎症和球囊变性。在这些小鼠中，肝损伤的程度与线粒体抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD2)的水平相关。(sod也被认为在保护肝脏免受酒精损伤方面发挥了作用。)与其他类型的小鼠相比，酒精处理的HCV/Sod2+/-小鼠细胞质中FOXO3浓度也更高。

伟曼继续，“一个重要的未解决问题之一酒精性肝病这就是为什么只有一小部分饮酒的人，包括那些大量饮酒的人，会患上肝病。对大多数人来说，肝脏有有效的保护机制来抵抗酒精。我们的结果表明，FOXO3是一种新的酒精保护因子，可被hcv -酒精组合破坏。因此，我们认为调节FOXO3通路是一种治疗hcv -酒精性肝损伤的潜在方法。”

在细胞培养中，HCV或酒精单独产生FOXO3转录活性的增加。然而，Weinman和同事发现，虽然这两种应激刺激对FOXO3的影响是相似的，但其作用机制是不同的。例如，虽然HCV的激活与FOXO3从细胞质转到细胞核有关，但酒精产生转录激活，而核-胞质比例没有显著变化。发现的另一个差异是，HCV，而不是酒精，导致了mirna依赖性的SOD2翻译抑制。

温曼说，HCV感染和酒精接触似乎协同作用产生不同于单独接触两者的效果，这是一个“新奇和意想不到的”发现。HCV和酒精联合抑制FOXO3的部分原因是核输出和蛋白半衰期的降低，这在HCV和酒精单独作用时是不会发生的。“结果表明，FOXO3是一种新的酒精保护因子，会被丙肝-酒精组合破坏，”Weinman总结道。

在同一期美国病理学杂志来自堪萨斯大学医学中心的另一个研究小组，由药理学、毒理学和治疗学博士丁文兴博士领导，也报告了FOXO3可以预防急性乙醇诱导的脂肪变性和肝损伤。这项研究表明，FOXO3对于激活自噬是必要的，自噬是一种细胞降解途径，通过清除受损的线粒体来保护免受酒精诱导的肝损伤。急性酒精处理foxo3缺陷小鼠比野生型小鼠发生更严重的肝损伤，这是由于自噬相关基因的表达降低。

“我们的研究，”丁博士说，“是一个急性酒精模型，而温曼博士实验室的研究是一个慢性酒精喂养模型;然而，两项研究都表明FOXO3具有保护作用。因此，这些结果表明，FOXO3是一个重要的一般机制，通过激活多种细胞保护功能，正常肝脏使用，以抵御毒性效应酒精。"

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