新发现的免疫受体可能在自身免疫中激活B细胞
阿拉巴马大学伯明翰分校医学院的研究人员今天在杂志上发表的一项研究表明，一种新发现的免疫蛋白会影响每个人对疫苗的反应，以及狼疮和多发性硬化症等自身免疫性疾病的风险科学转化医学．这种蛋白质被称为受体，是信号通路的一部分，也为自身免疫性疾病患者的个性化治疗提供了新的靶点。
研究小组发现，世界人口中大约15%的人携带一种基因变异，可以表达一种额外的基因免疫系统B受体细胞即产生抗体的细胞。这种额外的受体被称为Fc受体，与B细胞产生的抗体结合，并在调节B细胞的产生中发挥关键作用。抗体是免疫系统的一部分，可以识别细菌等入侵者，并将它们从体内清除。在个体中自身免疫性疾病然而，它们也会攻击人体自身的细胞，从而引发疾病。
为了在体内保持稳定的数量，B细胞已经进化到包括Fc受体，当“感知”时抗体生产已经走得够远了。20多年来，研究人员一直认为B细胞只表达一种Fc受体，这种受体在被触发时可以关闭抗体的产生。这项新研究表明，携带这种基因变异的个体也能表达一种激活的Fc受体。
UAB临床和转化科学中心主任、该论文的通讯作者罗伯特·金伯利博士说:“这一新发现可能在公司设计自身免疫性疾病治疗方法方面发挥重要作用，以一种更有针对性的方法。”“现在，我们可以根据基因突变，针对那些将从治疗中受益的人进行努力。”
作者发现，这种变异将一种通常沉默的基因转变为在B细胞上表达的基因。这种变异被证明是自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)发展的危险因素。SLE患者体内有B细胞，可以产生抗体对抗身体自身的细胞和组织。这种受体的表达可能通过改变B细胞活性的平衡而导致这种不适当的抗体产生。
通过分析抗体对疫苗的反应，UAB团队发现接种疫苗后这种遗传变异个体的抗体水平更高。这意味着携带该变体的个体具有增强的早期疫苗反应，并且他们也表现出更快的抗体反应。因此，携带这种变异突变的人在抵抗感染方面可能有优势。
这些发现对正在开发的针对产生自身抗体(针对健康组织的抗体)的B细胞治疗自身免疫性疾病的新疗法具有重要意义。这些疗法通过使用特定的抗体来靶向B细胞和常见的抑制性Fc受体。因此，在接受这些治疗性抗体的患者中，B细胞活性会降低。然而，在当前研究中描述的大量具有变体的患者中，抑制性受体以及因此产生的治疗作用可以被激活受体的存在所抵消。
治疗性抗体，包括那些针对B细胞的抗体，被广泛用于治疗自身免疫和癌症。它们对疾病相关靶点的特异性可以避免广泛作用药物中出现的副作用。但这些疗法受到微调每个人免疫系统的基因的影响，包括Fc受体。
UAB医学教授、资深通讯作者Jeffrey Edberg博士说:“我们的发现为制药公司提供了一种新的筛查工具，不仅可以识别那些最有可能对这些基于抗体的疗法有反应的患者，更重要的是，这些疗法实际上可能是有害的。”
Edberg说:“随着遗传学的进步，制药行业现在有了知识，可以识别出最有可能对这些疗法有反应的患者，并成为发展中的个性化医疗领域的领导者。”“这种方法通过识别这种突变的患者，不仅可以节省时间，还可以节省与临床试验相关的成本。”
金伯利同意。金伯利说:“药物设计者的问题是，他们一直在设计基于抗体的药物，他们对B细胞生物学的理解在我们的研究中已经过时了——在这个世界里，只有抑制反馈Fc受体在发出信号。”
金伯利说，现在这个领域有机会改进16年前开始的努力，当时第一轮基于抗体的治疗，如Remicade，获得了FDA的批准，用于治疗自身免疫性疾病。这类药物针对的是肿瘤坏死因子α，这是一种已知会引发炎症的信号蛋白。从那时起，研究人员发现三分之一的患者对这类治疗没有反应，多年后，他们仍在寻找解释原因的基因差异。
在目前的研究中，研究小组用基因工程B细胞进行了一系列优雅的实验，抗体以及证实变异、B细胞Fc受体变化和免疫之间存在联系的小鼠。他们还证实了这些受体提高抗体阈值的能力，以及激活Fc受体信号的机制。
进化遗传学
研究结果提出了一些有趣的问题，即这种变异是如何在人类中出现的。人类基因一直在随机变化。有些变化没有区别，有些带来好处，而另一些则导致疾病。过度活跃的免疫系统使携带这种变异的人群更容易患上狼疮，也可能通过更有效地对感染做出反应来帮助保护这些人。
金伯利说:“未来研究这种Fc受体在B细胞中表达对健康和疾病中抗体产生的影响，可能会导致我们对自身免疫和对传染病挑战的自然反应的理解取得进展。”
进一步探索
