罕见的基因变异增加了患老年痴呆症的风险

圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员领导的一个团队发现了一种基因的变异，这种变异会使一个人晚年患阿尔茨海默病的风险增加一倍。

该研究于12月11日在线发表在该杂志上自然。

在过去的20年里，科学家们发现了许多与早发性(65岁之前发病)和更常见的晚发性阿尔茨海默病有关的常见基因变异。但这些变异只占老年痴呆症病例的一小部分。

这些新发现的变异是在一个以前从未与阿尔茨海默氏症相关的基因中发现的，在人群中很少发生，这使得研究人员很难识别它们。但它们很重要，因为携带这些变异的个体患这种疾病的风险大大增加。

作为新研究的一部分，调查人员专注于拥有阿尔茨海默氏症的若干成员的家庭。

作为一个实际问题，发现与阿尔茨海默氏症相关的突变意味着有可能在更多的人出现任何症状前几年识别出风险。这些患者可以被仔细监测，以发现阿尔茨海默氏症的早期迹象，甚至可能得到治疗，以减缓疾病的发展。

“我们非常兴奋能够识别包含这些罕见变种中的一些的基因，”博士博士领导作者Carlos Cruchaga表示。“我们惊讶地发现基因的效果如此大。在调整可能影响疾病风险的其他因素后，我们发现某些基因变异的人可能是那些没有拥有的那些改变开发阿尔茨海默。“

与阿尔茨海默氏症的许多遗传学研究一样，Cruchaga及其同学分析了来自疾病的多名成员影响的家庭中的DNA。

“允许我们识别若干受到我们已经知道的基因中常见突变影响的几个家庭，”Cruchaga解释说。“我们从数据集中删除了那些家庭，并专注于对受阿尔茨海默病影响的其他家庭的努力，但没有与疾病相关的任何已知的遗传变异。”

他们用一种叫做全外显子组测序的技术，对14个家族中每个家族的几个个体的所有蛋白质编码基因进行了测序。其中的一些家庭成员有一个阿尔茨海默氏症的诊断，但其他人没有。

研究人员将一个家庭中受影响个体的DNA与同一家庭中未受影响个体的DNA进行了比较。最终，他们确定了两个在磷脂酶- d3基因(PLD3)中有相同变异的家族。这种变异存在于受影响的家庭成员中，但不存在于没有患阿尔茨海默氏病的老年家庭成员中。

“我们随后研究了11,000名其他人，没有这种疾病，发现PLD3基因变异增加了阿尔茨海默病的风险，”精神科部门助理教授Cruchaga说。“这种PLD3变体，如最近鉴定的Trem2基因中的罕见变体，似乎对阿尔茨海默病的疾病赋予比其他疾病更多基因由最新的基因组 - 范围协会研究确定。“

在初始exome测序后，研究人员使用更详细的测序在同一年龄的另外4,000人中仔细观察PLD3基因，其中一些人有阿尔茨海默病。该实验有助于他们识别基因中的额外变体，这增加了阿尔茨海默氏症风险，表明PLD3基因显然在晚期阿尔茨海默病的发展中发挥作用。

“我们在这个项目中采用的方法与发现该基因与阿尔茨海默氏症有关一样重要，”共同研究员Alison M. Goate博士说。“通过研究家族内的基因变异，我们能够缩小可能导致疾病的变异的数量。如果我们使用的是不相关的个体，我们就不可能有统计能力来发现这些罕见的变异。”

在实验室中进行的其他实验表明，当PLD3基因有效时，淀粉样蛋白β的水平下降。这种物质聚集在阿尔茨海默患者的脑中形成斑块。当研究人员降低PLD3的表达时，淀粉样蛋白β的水平增加。

“实验强烈表明，PLD3通过调节制造淀粉样蛋白的基因的活性，PLD3影响阿尔茨海默病风险，”塞拉，塞缪尔和Mae S. Ludwig在精神科学遗传学教授。

研究人员尚未完全了解PLD3基因的变化尚未参与阿尔茨海默病。

“遗传学之美的一部分是你不需要知道一个基因的功能，知道它涉及疾病，”进一步的神经系统疾病遗传学和联合主任教授。“但是现在我们发现涉及该基因，我们需要弄清楚其在身体中的确切作用以及特定的变种有助于发展阿尔茨海默病的发展。”

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