SIRT5调节代谢参与代谢的蛋白质

Sirtuin蛋白脱酰酶家族由于与长寿、糖尿病、癌症和代谢调节有关，近年来受到了相当多的关注。在2013年12月3日发表的一项新研究中细胞新陈代谢目前，Buck研究所的研究人员已经发现了线粒体sirtuin SIRT5对参与新陈代谢的蛋白质的广泛调控。使用Buck研究所开发的一种新的定量蛋白质组学方法，Gibson实验室与Gladstone研究所的Eric Verdin小组合作，能够识别出线粒体中数百种通过赖氨酸琥珀酰化修饰和随后通过SIRT5调节的蛋白质。这些发现对于理解正常和疾病状态下的代谢功能具有广泛的意义。

“在您首先要学习一个过程之前，您首先要了解玩家是谁，”Bradford Gibson，Phd，Chemistitut教授和大众光谱总监和COUDITITUTE。SIRT5在内部找到线粒体，一种主要负责能量产生和稳态的细胞细胞器，其几乎所有细胞都存在于我们身体中的所有细胞中。通过量化缺乏SIRT5基因和对照动物的小鼠之间的差异，吉布森及其同事发现SIRT5选择性地除去超过140个不同蛋白质的琥珀酰基修饰的特异性位点代谢途径，包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化和酮体生成。Matthew Rardin是吉布森实验室的博士后研究员，也是这项研究的主要作者之一，他解释说:“在线粒体中，有广泛的多种蛋白质和途径的琥珀酰化，SIRT5似乎是线粒体中唯一负责调节这种结构修改的酶。”

“我们发现，赖氨酸琥珀酰化可以有巨大的影响酶活性,”吉布森补充道。琥珀酰化包括将一个四碳负电荷琥珀酰基转移到赖氨酸残基的伯胺上，赖氨酸残基是所有蛋白质中发现的20种氨基酸之一。在生理条件下，这种修饰将带正电荷的赖氨酸部分的电荷状态反转为现在带负电荷的结构。

“当蛋白质变得过度琥珀酸的时候，我们看到代谢途径的破坏，包括肝脏中脂肪酸的积聚和酮体生产的降低，”Rardin说。研究人员例如，HMGCS2 - 在禁食期间的能量产生的酮体生产中的速率限制酶 - 至少有15位琥珀术部位。此外，它们证明了HMGCS2上的底物结合口袋附近的特定赖氨酸残基的琥珀酰化废除了酶活性。因此，SIRT5的作用似乎是在HMGCS2中除去这些琥珀酰修饰和酶活性的酶活性以及其他线粒体酶。虽然我们仍然不了解赖氨酸琥珀酰化具有线粒体功能的所有含义，但我们组装了大量蛋白质清单，其琥珀酰化状态似乎受到SIRT5的高度调节，“Gibson说。“这种蛋白质和网站列表将是科学家的极为宝贵的资源，以检查这些结构改变如何影响正常和病理条件的许多关键代谢途径。”

这项工作是同一组为了更好地理解sirtuins在线粒体生物学和代谢中的作用而进行的更大的持续研究的一部分。在今年早些时候发表的研究中(拉丁等人，Proc Natl academy Sci，2013年，这些科学家研究了Sirtuin，Sirt3相关的Sirtuin的活动，其调节线粒体中的赖氨酸乙酰化。与携带负电荷的琥珀酰化相反，赖氨酸残基的乙酰化仅中和赖氨酸残基的正状态。

在一起，这两篇论文突出了赖氨酸乙酰化和琥珀酸之间的大量“交叉谈话”，而吉布森和他的同事认为SIRT3和SIRT5通过选择性调节这两个修改的选择性调节。许多相同的蛋白质由SIRT3和SIRT5调节，通常在同一部位。这表明这些修改可能具有重要的功能影响，类似于该组对HMGCS2证明的那些。“我们对串扰的程度感到惊讶，特别是作为以前的工作表明这两个SIRTUINS之间的小基板重叠”，吉布森说。

这些研究人员很快指出，评估SIRT3和SIRT5的功能作用仍处于早期阶段。Gibson补充说:“在某种程度上，我们希望我们在这里汇集的资源将帮助我们更好地理解sirtuins在从神经退行性变到糖尿病等疾病过程中的作用，特别是在已知线粒体发挥关键作用的情况下。”“这仅仅是个开始。”