动物模型证明了代谢酶在急性髓性白血病中的作用

近年来，在大约20％的所有急性髓性白血病（AML）中，已经鉴定了两种代谢酶，异柠檬酸脱氢酶-1和2（IDH1和IDH2）中的突变。结果，已提出突变体IDH蛋白作为这种常见形式的成人白血病的吸引力药物靶标。

现在，贝丝以色列专业医疗中心（BIDMC）的科学团队已经产生了一个转基因小鼠模型在人AML中最常见的IDH2突变，并且在该过程中回答了在生物体中的白血病启动和维持需要这些突变体IDH蛋白的核心问题。

目前在期刊上发布细胞干细胞并计划在3月份出现在印刷中，这些新发现证实了IDH2的强大致癌作用，并支持其作为治疗这种广泛血液癌的治疗目标的相关性。同样重要的是，该转基因模型提供了一种重要的新工具，用于评估潜在突变体IDH2抑制剂的药理功效，单独或与其他化合物组合。

“真正的希望是，我们将有一天能够治疗IDH2-突变的白血病患者，以这种遗传异常的药物，”癌症中心和癌症研究所的主任，博士，博士，博士，博士博士，博士博士解释说在哈佛大学医学院的Bidmc和乔治C. reisman医学教授。“我们的转基因动物模型现在已经证明，IDH突变有助于在体内引发急性白血病，即使在癌症启动不需要突变体IDH的遗传环境中，突变体IDH对于维持白血病细胞是必不可少的。”

IDH1和IDH2蛋白质是TCA循环中的关键酶，这对于许多生化途径是中心性重要的。这些蛋白质的突变形式获得了生产2-羟基戊酯（2Hg）的新能力，该代谢物被证明在癌症患者的高水平上积聚，因此被描述为“onCometabolite”。

“我们的目标是生成突变体IDH的动物模型，既诱导又可逆，”贝德尔夫癌症研究所和Pandolfi实验室研究所研究所的调查员博士博士博士博士。“这使我们能够解决重要的未答复问题：抑制活性疾病中突变体IDH蛋白的抑制对生物体中的肿瘤维持或进展有影响吗？”

Reschke和联合主导作者Lev Kats，博士学位，也是Pandolfi实验室的研究员，研究了两种不同的模型：逆转录病毒转导模型和遗传工程模型，其中IDH小鼠与其他白血病相关突变的小鼠交叉。

在第一个模型中，IDH突变与癌基因HoxA9和Meis1a结合，这两个癌基因是AML中解除调控的众多通路的下游靶点。结果显示，在基因去诱导突变IDH两周内，分化的证据，两周后，8只动物中的6只显示出完全缓解，任何可检测到的白血病细胞都消失了。

这组作者说，这些结果既令人惊讶又令人鼓舞，证明了IDH突变作为早期事件发生，而白血病转化是随后的基因“击中”的结果。

“使我们能够观察到突变体IDH2对于维持Hoxa9 / Meis1A诱导的AML至关重要，”Kats解释道。“但这仍然是替代模型 - 这不是人类患者的情况，本身是什么。”

因此，调查人员继续开发一种转基因模型，更紧密地概括了人AML的遗传学。

“通过将突变IDH2动物与其他白血病相关的突变交叉，包括FMS样酪氨酸激酶3 [FLT3]中的突变，观察到复合突变体动物发育急性白血病，”Reschke解释说。“这个令人兴奋的发现告诉我们，突变IDH2有助于白血病在体内启动。”与逆转录病毒转导模型一样，在配合FLT3突变的上下文中突变IDH2的遗传脱模导致增殖和/或分化白血病细胞，进一步证明白血病维持需要突变体IDH2表达。

“此模型已验证突变体IDH蛋白作为持续发展靶向抗癌治疗剂的非常强大的候选人，“Pandolfi说。”的模型对研究可能发生的治疗机制也是至关重要的。“

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