前所未有的结构洞见:NMDA受体可以被阻断以限制神经毒性

冷泉港实验室(CSHL)的结构生物学家和埃默里大学(Emory University)的合作者获得了重要的科学成果，可能推动开发针对大脑NMDA受体的新药物。

门冬氨酸(N-methyl D-aspartate)受体在许多神经细胞表面发现，并参与信号传导，这是基本的大脑功能，包括学习和记忆的形成。它们的功能问题与抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症以及中风引起的脑损伤有关。

通常，NMDA受体被谷氨酸激活，谷氨酸是大脑中最常见的兴奋性细胞间信息的神经递质。

NMDA受体的过度激活是神经细胞毒性的已知原因。因此，药物开发人员一直在寻找化合物它可以选择性地阻断或拮抗NMDA受体，而不影响大脑中其他类型的谷氨酸受体，这些受体的功能至关重要。然而，一个基本的问题——这些化合物如何结合和拮抗NMDA受体——还没有在分子水平上得到理解。

在过去的几年里，CSHL副教授Hiro Furukawa和他的同事们一步一步地了解了复杂的NMDA受体蛋白的各个亚基的精确形状，并展示了不同版本的受体形状和功能之间的关系。由于这些亚基具有不同的生物作用，它们必须被药物化合物特异性地靶向以获得特定的效果。

Furukawa的团队使用了一种叫做x射线晶体学的技术来绘制蛋白质的不同结构域，当它与不同的化学化合物或拮抗剂结合时，这些化合物或拮抗剂会下调其功能。在今天的杂志上神经元他们首次公布了两个NMDA受体亚基(称为GluN1和GluN2A)与四种已知具有抑制或拮抗NMDA受体功能的不同化合物的复合物的晶体结构。

在与NMDA拮抗剂(潜在药物)的复合物中显示出这种双单元配体结合域(LBD)，表明每种拮抗剂都有一种独特的结合方式。从本质上讲，“对接口”是打开的，但当绑定不同的对手时，打开的程度不同。该研究还揭示了拮抗剂结合位点中的一个元素，它只存在于GluN2A亚基中，而不存在于其他亚基中。Furukawa说，这个以前隐藏的信息是至关重要的:“它表明了开发治疗性化合物的不同策略——那些能够非常明确地与特定类型的NMDA受体结合的化合物。能够针对这种受体的特定亚型具有巨大的兴趣，对影响大脑的一系列疾病和损伤具有巨大的治疗潜力。”

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