用疟疾药物阻断自噬可能有助于克服对黑色素瘤BRAF药物的抗性

BRAF突变的半黑色素瘤的一半对BRAF抑制剂的治疗具有阳性反应，但几乎所有这些患者都会对药物产生抗性和经验疾病进展。

现在，一项新的临床前研究在网上发表临床调查杂志来自Penn Medicine的研究人员发现，在许多情况下，阻力的根源可能位于BRAF引起的从未出现的自噬机制中抑制剂vermurafenib dabrafenib。自噬是一个过程，癌细胞循环的基本构建块，以进一步增长。作者发现，用抗疟药物羟氯喹(HCQ)阻断这一途径，BRAF抑制剂将能更好地发挥作用。

医学博士Ravi K. Amaravadi说:“这项研究为BRAF抑制剂和自噬抑制剂的联合治疗打开了一扇门，这两种药物尚未被深入研究作为肿瘤耐药患者的治疗选择。”佩雷尔曼医学院血液学/肿瘤学部门医学助理教授，宾夕法尼亚医学院艾布拉姆森癌症中心癌症治疗项目联合负责人。“在这里，我们表明BRAF抑制剂诱导自噬作为一种逃避细胞死亡的方式，这为我们提供了如何干扰这种耐药性机制和改善这些患者的结果的线索。”

基于这些有前途的临床前结果，Amaravadi博士和他的团队已经为先进的BRAF突变体黑素瘤患者推出了临床试验，以了解耐受性HCQ与BRAF抑制剂Vemureafenib的患者。“到目前为止，”他说，“我们看到患者和低毒性的好处。”

BRAF抑制剂是黑色素瘤患者携带BRAF突变的一线治疗方法。BRAF突变是一种基因的异常变化，导致一些黑色素瘤肿瘤生长和扩散更剧烈。虽然50%的患者最初对这种治疗有反应，但近100%的患者在治疗7个月后出现疾病进展，因此必须找到一种方法使肿瘤对治疗重新敏感。

自噬已成为癌细胞在面对化疗和辐射的攻击面前患有癌细胞的关键途径。然而，尚未调查作为对BRAF抑制剂抗性的患者的潜在可药剂机制的自噬。

使用肿瘤活组织检查来自BRAF黑色素瘤的患者，用BRAF抑制剂或组合BRAF和MEK抑制剂，最近FDA批准的药物组合来对抗其他抵抗机制，发现抗BRAF抑制剂的肿瘤增加了自噬水平与基线肿瘤相比。此外，治疗诱导的自噬水平与较低的反应率和无进展的存活时间相关。

研究人员还检测了BRAF突变的黑色素瘤细胞系，发现BRAF抑制通过内质网(ER)应激反应诱导自噬。BRAF突变与内质网应激守卫者GRP78的结合是一种新的、意想不到的分子相互作用，驱动耐药性，并建立了一个新的信号轴，具有多个药物靶点，Amaravadi博士说。

更重要的是，研究人员发现，用HCQ-一种药物阻断这种机制，用于治疗以前的研究中已显示的疟疾，以阻止在小鼠模型中阻止自噬有限的BRAF抑制剂诱导的自噬和增强的癌细胞死亡。

Amaravadi博士说:“随着BRAF抑制剂的使用越来越广泛，我们需要为我们的患者发现新的选择，以便他们能够克服这种注定的耐药性。”“在这里，我们有一个新的途径，将BRAF突变与内质网应激和自噬联系起来，可以利用一种已经批准的FDA药物，我相信这可能是一个游戏规则改变者的这组患者。”

下一步是继续在临床试验中注册患者自噬抑制剂与BRAF抑制剂的组合和可能其他的其他新药组合已被证明可以改善患者的反应。

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