罕见的疾病在女性凝聚社区人员和病人

这不是癌症,但它生长和扩散到遥远的器官。

这不是恶性的,但妇女死当它破坏了他们的肺。

它没有治愈,但科学家、医生和病人都收敛于改变这一现状。

Lymphangioleiomyomatosis-LAM是罕见的疾病异常,光滑的纤维细胞生长失去控制,通常在肾、淋巴结和肺。发展几乎只在女性生育期间。

首先,他们可能会感到呼吸急促,有时与哮喘和混淆有时倒塌引起的肺。一些女性发现他们有疾病时,CT扫描他们的医生为了其他原因揭示LAM的囊肿,无形的普通胸部X射线但洒在他们的肺。

林在许多方面是一个神秘的定义是什么。但是林的故事已经发展迅速在过去15年。这一势头加速,当医生领导的研究小组现在哈佛大学医学院确定了基因突变的核心,然后开发了一个模型,可以用来研究它。他们的工作允许分子机器钉被全世界的科学家。

一个充满活力的社区HMS和林中心的研究人员已经在布莱根妇女医院。他们又都与其他研究实验室和医院诊所LAM基金会全国统一的,病人的驱动力和研究经费的支持。

“我们的实验室是在正确的时间在正确的位置,真正开始理解的病理作出新的贡献LAM和疾病的发展,”约翰·Blenis说HMS细胞生物学教授。“事实证明,两个分子途径20多年我们一直在研究收敛为林。”

15年前召开的一次会议上,一个病人的父亲,Blenis学习的挑战,其中,伊丽莎白·Henske HMS布莱根妇女医学教授和林中心的主任。肿瘤学家,Henske工作结节性硬化症在她博士后训练。结节硬化会导致LAM和严重的认知问题,以及充满了不寻常的肾脏肿瘤血管、平滑肌和脂肪细胞。她一直感到困惑,因为相似的肿瘤发生在女性。

解决的神秘Henske投入了她的职业生涯。一种罕见的疾病,治疗的新方法可能影响疾病更为常见。

“这些都是肿瘤细胞,但他们不是malignant-appearing。所以它似乎应该比癌症更容易修复。和它影响几乎只有女性,所以可能是荷尔蒙的元素。它看起来像我们应该能够找到,”Henske说。“这就是连接我,仍然是我的一些想法。”

令人震惊的诊断

玛德琳诺兰得知林的一系列长达数月的推荐来找出为什么她很疲惫,为什么她的验血结果看起来很奇怪。血液学家曾把她送到治疗后排除血液疾病。她47岁,教物理。艾德。,她惊呆了。

“我不抽烟,我不是在有毒化学物质,我怎么有肺病吗?”Nolan recalls wondering.

诺兰的胸腔科1999年不能告诉她为什么她有疾病,损害她的肺部。泪水在他的眼睛,他告诉她,她可能三四年之前需要一个双肺移植。

她没有走这条路,虽然她现在使用氧气和需要的药物已经停滞她疾病的进展。她的故事反映了林今天仍然是谜。

现在教高中生健康在沃特伯里,康涅狄格州,诺兰笑话粉刺——副作用从她medication-make符合她的学生。她热烈谈论其他LAM病人,他们一起在波士顿的LAM诊所在新英格兰的其他事件。她的任务是促进意识,支持病人和推动研究的新英格兰联络林基金会。

“我要尽我所能,让治疗发生得更快,”她说。“我想这在接下来的20岁谁诊断。”

科学的意外

结节性硬化症和林份额多的肾脏肿瘤。结节性硬化症是一种遗传性疾病引起的突变基因称为TSC1和TSC2,哪些病人携带在自己的身体每一个细胞。大约有40%的女孩与结节性硬化症也兰姆在哺乳期的继续发展。女性没有结节性硬化症有零星的林形式:他们只在TSC2携带突变基因,只有在他们的肿瘤细胞。

Henske参与1999年TSC1基因的克隆,而她是在2000年发现(在福克斯蔡斯癌症中心工作时),林是由TSC2突变引起的。

在这一点上,没有人知道TSC2做了什么。但在Henske所说的时刻几乎好得令人难以置信,科学家在研究果蝇寻找基因放大细胞的眼睛发现TSC基因控制细胞的大小。其他科学家认为,这些基因mTOR调节酶,一系列分子事件的关键球员参与癌症和两个主要的信号系统研究之一Blenis实验室自1990年代初。

TSC之间的联系和mTOR快速临床试验显示,雷帕霉素,自然产品块mTOR通路(并给出了酶的名称:哺乳动物雷帕霉素靶复杂),可能会萎缩肾肿瘤的女性。以后的临床试验发现雷帕霉素也可以稳定女性LAM的肺功能。这不是治疗疾病继续破坏肺如果女性停止服用药物,它摊位进一步的肺损伤。

“这是一个非常漂亮的纯科学的例子,“Henske说。“寻找细胞大小的监管者飞眼睛导致在五年内完成试验的疾病,就是毁灭性的。你无法想象是什么样子的一个年轻的女人已经在氧气。”

林面对面会议

Henske思考那些女人。到她的办公桌,她走过一个被子挂在她办公室尊重女性。广场描绘生活缝合LAM基金会事件,科学家、女性与LAM和他们的家庭都擦肩和形式的债券。医生和研究人员给在年度会议上的演讲,但病人说得,告诉他们的故事和感人的心基本科学家并不是总能看到人们的生活,他们希望帮助。

Henske在附近的一个办公室的同事,简,骄傲地戴着新深蓝色羊毛绣花与林中心的名字,礼物Henske中心五周年。HMS布莱根妇女医学助理教授,于领导的开创性研究,创造了第一个动物模型密切概括LAM无论如何在雌激素的影响下。她后来表明,药物可以阻止林细胞扩散到肺通过抑制雌激素,证实了激素在疾病中扮演的角色。

于发现林会议不寻常和令人鼓舞的。

“一旦你在那里,你是一家人:你的姐妹,你的阿姨。我不会说grandmothers-yet,”她说。“你觉得你是其中一个,你想要的帮助。每年他们永不放弃,我认为我们应该更加努力。”

Blenis去LAM表示会议,他成为研究疾病更感兴趣。“我非常激动当我去这些会议,我认为我的博士后有过的科学家们也同样感受到纳什的。”

晓晓顾,Blenis实验室的博士后,也是林基金会研究员。她有两个问题想回答在2011年当她开始为期三年的奖学金。”,因为假设是这些肾脏肿瘤细胞迁移到肺的雌激素,我怎么能测试这些细胞雌激素响应?为什么抑制剂雷帕霉素不足以阻止疾病进展吗?”

收敛

在一个PNAS发表的论文在2013年9月,顾和Blenis提供了一个解释:这两个通路Blenis实验室发挥了主要作用在定义实际上收敛LAM,需要他们的精确时空调控产生疾病。

需要比mTOR通路的分子活动,雷帕霉素可以抑制,从而阻止失控的细胞代谢和生长。它还需要一个信号通路参与癌症的发展:一连串的蛋白质称为雌激素receptor-MAP沟通(ERK-MAP)激酶途径传送信号从细胞表面细胞的细胞核的DNA。

团队建立在工作于和Henske表明雌激素会增加细胞的迁移和TSC2突变通过MAP激酶途径。顾和ERK-MAP Blenis发现雌激素信号激酶途径是活跃在林细胞,建立mTOR的雌激素与不适当的监管,融合产生疾病。

ERK-MAP激酶途径,激活雌激素,启动一个进程,使细胞更容易迁移,入侵并生存。mTOR通路提供了能源和构建模块来支持林细胞生长和提高estrogen-stimulated事件。

“这个神奇的集成在不同的时间不同的信号,导致疾病进展,“Blenis说。“通过发现这两个路径收敛,它还表明可能的治疗选择。”

MAP激酶通路已经被制药公司的目标为其他原因,Blenis说。

从力学上看“我们定义这些通路如何收敛和验证使用雌激素抑制剂的选择结合mTOR雷帕霉素等“Blenis说。“一种药物可能有一些影响,但两者的结合将会大大增强治疗疾病。”

林的教训

Blenis Henske, Yu和顾表示乐观与领域的快速发展,相信他们了解林可能适用于其他疾病,包括癌症。

“结节性硬化症基因是在宇宙的中心的细胞调节几乎所有,从新陈代谢,生长分化的决定。一切都取决于mTOR,”Henske说。“许多人研究罕见疾病有很强的信念,你找出一个常见的疾病几乎总是与一种罕见的疾病开始。”

知道一个缺陷基因,一种罕见的疾病开始好过看10或100或1000个基因参与一种常见疾病,Henske说。”,就像看着一个撞坏的汽车里,试图找出如果是方向盘或刹车。”

Blenis实验室,林是直接关系到他的工作在乳腺癌转移,而重大的。林病人拉科学家是强大的。

“临床医学家提供更多的直接影响病人,“Blenis说。“对于一个基本的科学家来说,这是整个进入该领域的理由:我们希望我们的工作能产生影响。”

玛德琳诺兰林和她的姐妹们在等待。

“我们已经走了这么长一段路在很短的时间内。”

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