通过改变遗传物质的形状，Als-Linked基因导致疾病

约翰霍普金斯大学的研究人员表示，他们发现了一种可能导致两种严重神经系统疾病的基因突变。研究人员报告说，虽然受影响的基因可能会形成有毒的RNA，而不能产生足够的蛋白质，但问题的根源似乎是突变位点产生的缺陷基因物质的混乱。

该研究团队由王玖博士领导，他是约翰霍普金斯大学医学院生物化学、分子生物学和神经科学的助理教授，于3月5日在杂志上报告了他们的发现自然的网站。

两年前，研究人员将C9orf72基因，以其在人类第9条染色体上的位置命名，与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（als），俗称Lou Gehrig的疾病，并归功于胎儿痴呆（FTD）。

在肌萎缩性侧索硬化症中，运动神经元——将信息从大脑传递到肌肉的神经细胞——退化并最终死亡，从而使患者逐渐瘫痪。在FTD中，大脑额叶和颞叶的神经元死亡。一些科学家认为，导致这两种疾病的是相同的基因和生物过程，但症状却截然不同，这取决于它们发生在大脑的哪个部位。

C9orf72的突变被称为“六核苷酸重复扩增”，这是一个不断重复的6个字母的DNA“单词”，在基因的一部分中不包含制造任何蛋白质的指令。虽然有20个这样的重复出现是正常的，但有些肌萎缩性侧索硬化症或FTD患者有几十个甚至上百个重复出现。研究表明，这种突变可能导致了4%到8%的散发性阿尔斯海默病(不一定是遗传的)，在某些群体中，这种突变可能导致了40%的散发性阿尔斯海默病。

为了了解重复序列是如何导致疾病的，约翰霍普金斯大学的科学家们研究了构成基因的DNA和携带其指令的RNA的结构。虽然DNA和RNA通常被认为是长链，但它们可以聚集和卷曲形成三维结构。

研究人员利用DNA和RNA重复六个字母的“单词”，发现两者都在形成一种叫做g -四联体的结构。在这些构造中，鸟嘌呤——简称“G”，是重复DNA“单词”中的一个字母——相互连接，形成相互粘在一起的堆栈，就像小架子一样。RNA还会在重复的部位形成其他形状——发夹和凸起。研究人员推测，g -四联体和其他结构可能妨碍了核酸的正常功能。

研究人员还发现，当细胞制造基于C9orf72基因的新RNA链时，通常会中途失效，填充细胞核用不起作用的RNA片段。

王和他的同事们说，断裂的、结块的RNA分子似乎是由重复DNA引起的疾病的罪魁祸首。他们计算了与“坏”RNA结合的蛋白质，列出了288种不同的蛋白质，这些蛋白质附着在RNA上，没有正常工作。

与坏RNA结合的蛋白质之一是核蛋白，这是一种与制造核糖体有关的蛋白质，核糖体可以制造蛋白质。研究人员发现，健康人的脑细胞中，核仁素在细胞核中应该存在的部分，也就是核糖体产生的地方。但在肌萎缩性侧索硬化症患者的细胞中，核素分散在细胞核各处。这表明重复可能也破坏了核仁等rna结合蛋白的重要功能，王说。

C9orf72的产物——它所编码的蛋白质——仍然有可能是重要的。“这可能是同时发生的——坏的RNA积累，加上你正在失去一些蛋白质本身，”王说。但是，他说，这项研究揭示了这种基因如何影响RNA和蛋白质并导致疾病。

Margaret Sutherland博士说:“王博士论文中描述的发现揭示了肌萎缩性侧索硬化症和FTD的新的致病机制，提供了与C9orf72突变相关的生物学知识，并确定了治疗发展的潜在路径。”美国国家神经疾病和中风研究所的项目主任，也是这项研究的资助者之一。

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