阻断免疫信号可以抑制与肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗

纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Medical Center)的研究人员发现，阻断免疫系统中一种名为Netrin-1的关键信号分子的活动，可以抑制与肥胖有关的慢性炎症和胰岛素抵抗，这些疾病通常源于高脂肪饮食。

报道在本周的自然医学纽约大学Langone研究小组在小鼠和人体组织中进行的实验表明，Netrin-1信号是由脂肪组织生长推动的。该研究小组此前发现，Netrin-1是由免疫系统清理细胞或巨噬细胞分泌的，它们的积聚会导致炎症。

该研究的关键发现之一是炎症性巨噬细胞的形成是由Netrin-1控制的，它不仅吸引更多的巨噬细胞进入脂肪组织，而且还可以防止巨噬细胞像免疫细胞一样带走病原体和多余的脂肪细胞。已知不受控制的炎症会损害动脉和重要器官。

“我们的研究结果表明,针对Netrin-1可以缓解甚至逆转慢性炎症和胰岛素抵抗与重大疾病与肥胖有关,如动脉粥样硬化和II型糖尿病,”资深研究员凯瑟琳·摩尔博士,医学和细胞生物学教授纽约大学Langone医学中心。“当然，我们的目标是让炎症完成它应该完成的抗感染任务，同时阻止它在脂肪组织中产生任何它不应该产生的致病效果。”

该项研究的首席研究员、摩尔博士实验室的博士后hamamkhelawon博士说，该团队的最新发现被认为是第一次识别出一种化学信号，这种化学信号可以阻止巨噬细胞从脂肪组织中移动，并导致脂肪组织中的巨噬细胞死亡慢性炎症受肥胖和高脂肪饮食的影响。

Ramkhelawon博士说，Netrin-1可以阻止巨噬细胞的活动，阻止它们继续与其他免疫细胞相互作用，并阻止它们清除积聚在病变组织中的破坏性分子。

Moore说，该团队的实验直接遵循了他们2012年发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)上的研究结果，该研究表明，Netrin-1，一种通常与神经发育有关的化学物质，在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞中大量且过度活跃。该团队早期的研究也表明，Netrin-1在名为Unc5b的蛋白质受体位点与巨噬细胞结合，其作用在脂肪组织中同样被发现升高。

在最新的研究中，Moore和她的团队开始阐明这在肥胖中是如何发生的，并定义Netrin-1信号在巨噬细胞积聚、炎症和胰岛素抵抗发生时的作用。

研究人员发现，喂食高脂肪食物20周的老鼠，与喂食低脂肪食物的老鼠相比，netrin -1和Unc5b的产量增加了50%。结果与来自12个人的脂肪组织巨噬细胞样本的Netrin-1和Unc5b分析相匹配，其中一半人是肥胖的。

在进一步的实验中，将棕榈酸(一种与肥胖有关的脂肪酸，被认为会促进炎症)添加到小鼠巨噬细胞培养物中，结果显示Netrin-1的活性增加了3倍，Unc5b的活性增加了5倍。

来自肥胖小鼠脂肪组织的巨噬细胞样本显示出脂肪组织外的运动减少。当研究人员阻断Unc5b受体，防止Netrin-1附着时，巨噬细胞的迁移活性得以恢复。

在有和没有产生netrin -1的巨噬细胞的小鼠中进行的其他实验显示，netrin -1含量较低炎症没有Netrin-1的肥胖小鼠的巨噬细胞运动。这反过来又与六种代谢标志物的改善有关胰岛素抵抗这种蛋白在肥胖期间形成，有netrin -1缺陷的小鼠比有netrin -1产生巨噬细胞的小鼠的血糖控制至少好50%。

研究人员下一步计划开发高度特异性的奈曲林-1抑制药物，可以靶向特异性巨噬细胞细胞或脂肪组织作为纳米治疗或通过导管，所以Netrin-1功能在非脂肪组织身体的其他部位可以正常地继续。他们还计划进行研究，以确定炎症损伤何时可能是永久性和不可逆转的。

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