糖尿病药物如何对抗癌症

(欧宝娱乐地址医学快报)——几年来，一类被称为双胍类的抗糖尿病药物被认为具有抗癌特性。一些回顾性研究表明，广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可以使一些癌症患者受益。尽管存在这种有趣的相关性，但二甲双胍如何发挥抗癌作用，或许更重要的是，在哪些患者身上发挥抗癌作用，目前尚不清楚。

现在，怀特黑德研究所的科学家们开始解开这个谜团，确定了一个主要的线粒体途径，使癌细胞具有在低糖环境中生存的能力。通过发现这一途径有缺陷或受损的癌细胞葡萄糖利用率在美国，科学家们可以预测哪些肿瘤会对已知的抑制相关途径的抗糖尿病药物敏感。他们的工作在本周的在线杂志上进行了描述自然．

为了研究癌细胞如何在癌症肿瘤中发现的低糖环境中生存，Kıvanç Whitehead成员David Sabatini实验室的博士后研究员Birsoy和Richard Possemato开发了一种系统，可以在细胞周围持续循环低营养介质。在该系统中测试的30个癌细胞系中，大多数似乎不受葡萄糖缺乏的影响。然而，其中一些品种茁壮成长，繁殖迅速，而另一些则在苦苦挣扎。对葡萄糖短缺的不同反应令人费解。

“没有人真正理解为什么癌细胞有这些反应，或者它们对肿瘤的形成是否重要，”Possemato说，他与Birsoy共同撰写了《自然》杂志的论文。“我们发现的这种低血糖反应背后的改变与癌症的相关性仍有待调查。”

Birsoy和Possemato想知道，某些癌细胞对低糖环境的易感性是否可以被利用来攻击肿瘤。他们从过度痛苦的细胞中筛选出抑制这些细胞存活率的基因。筛选标记的基因涉及葡萄糖运输和氧化磷酸化这是线粒体的代谢途径。作为细胞的动力源，线粒体是具有自身DNA的膜结合细胞器，包括控制氧化磷酸化的基因。

Birsoy和Possemato假设，在正常情况下，这些基因突变的癌细胞会过度消耗线粒体。当被置于恶劣的低糖环境中时，线粒体就会耗尽，细胞就会遭殃。如果这一假设是正确的，那么进一步损害线粒体功能的双胍酸盐(一种已知的氧化磷酸化抑制剂)可能会使线粒体超过其极限，从而损害癌细胞。

他们首先在13个存在葡萄糖利用缺陷和线粒体DNA突变的细胞系上体外测试了他们的假设。与对照细胞相比，那些对低血糖敏感的细胞对苯双胍(一种比二甲双胍更有效的双胍)的敏感性要高5到20倍。Birsoy和Possemato随后测试了phenformin在小鼠体内植入的来自低葡萄糖敏感性癌细胞的肿瘤的有效性。这种药抑制了肿瘤的生长。

“这些结果表明，线粒体DNA突变和葡萄糖输入缺陷可以作为双胍敏感性的生物标志物，以确定癌症患者是否可能从这些药物中受益，”Birsoy说。“这是第一次有人证明这类药物，包括二甲双胍和phenformin，对细胞的直接毒性作用癌症细胞是通过它们对线粒体的影响来调节的。”

为了确认他们提出的生物标志物的准确性，Birsoy和Possemato想要分析以前的临床试验，看看具有提出的生物标志物的癌症患者在二甲双胍治疗中是否比没有生物标志物的患者表现更好。