炎症动员肿瘤细胞
![Colon carcinoma (brown staining). Note how individual tumor cells (brown) or groups of tumor cells have become detached from the primary tumor (on the left) and are migrating into the surrounding normal tissue (the so-called stroma, blue staining). Infiltrating immune cells, which may secrete IL-6, can also be seen at the top right. Credit: Rene Jackstadt / Institute of Pathology, LMU Munich 炎症动员肿瘤细胞](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2014/inflammation.png)
路德维希马克西米利安慕尼黑大学的研究人员已经发现了一种新颖的反馈机制,提供了一个机械的慢性炎症和致癌作用之间的联系。
恶性肿瘤构成重大威胁的生存在很大程度上是因为他们摆脱移动细胞能够形成继发性肿瘤在其他组织。这个过程需要一个根本性的改变在细胞内的原发肿瘤的特点,只要局部细胞群的成员必须转化为积极迁移的细胞侵入周围组织和血管,最后定居在遥远的组织。越来越多的证据表明,炎症反应促进细胞转化。蛋白质白介素6 (il - 6)是已知的炎症信号发挥重要作用。il - 6是一种细胞因子,一个信号分子产生和分泌免疫细胞和肿瘤细胞,特别是结合受体(IL-6R)的表面上发现许多细胞类型。
“正如我们所指出的那样,即使短暂暴露于il - 6可能导致长期的改变结肠癌细胞增强他们的机动性,从而增加他们的转移潜力,“Heiko Hermeking LMU研究所的病理变化。
短链RNA抑制转移
Hermeking和他的同事着手发现il - 6的功能这一效应的基础。用细胞培养来自结肠癌癌,他们发现,il - 6的一部分反馈回路还包括一个简短的RNA, microRNA-34a (miR-34a)。事实证明miR-34a中起着重要的作用抑制肿瘤促进蛋白质的生产,从而通常用来抑制肿瘤发生和转移。但随着Hermeking解释说,“激活IL-6R绑定后il - 6本质上禁用这种抑制机制。它是通过激活转录因子STAT3,进而抑制miR-34a基因的表达直接绑定到它。”As the Hermeking lab could show, expression of the IL-6 receptor is itself directly repressed by miR-34a. Therefore, loss of the microRNA leads to overproduction of the cytokine receptor. Taken together, IL-6R and miRNA-34a form a feedback loop and depending on whether miR-34a or IL-6 is present in excess, tumor-promoting genes are either repressed or activated.
反馈循环体内
炎症与il - 6的分泌增加有关。新特征的信号机制,徒IL-6R和miR-34a之间通过STAT3因此提供了一个功能链接,帮助解释慢性炎症促进肿瘤的形成。“我们已经演示了这个链接的重要性在一个小鼠模型系统中,基于使用miR-34a-deficient鼠标我们产生压力。在与教授合作Florian Greten (Georg-Speyer-Haus、法兰克福/ m)我们发现这些突变小鼠显示增加趋势发展inflammation-induced肿瘤”,Hermeking说。值得注意的是,这些miR-34a-deficient肿瘤侵犯到邻近的组织,并没有观察到在正常小鼠。使用培养细胞来源于人类乳腺癌和前列腺肿瘤,他们证实IL6R / STAT3 miR-34a反馈回路也激活其他肿瘤类型。“此外,大群的肿瘤样本的分析结直肠癌患者显示激活与转移相关的循环”,Hermeking报告。
新的研究结果表明,miR-34a失活导致转移通过激活致癌IL-6R / STAT3通路。发现的这反馈机制也提供了大量的治疗干预的目标。除了STAT3和il - 6,这已经是许多抗肿瘤药物的目标,这项新研究将注意力转移到潜在miR-34a作为进一步的治疗药物开发的重点转移的结肠肿瘤。“我们曾表明miR-34a基因通常是epigenetically CpG甲基化灭活的肿瘤,这更容易转移。因此检测miR-34a失活可能代表一个有用的预后标记”,Hermeking说。
更多信息:临床研究杂志(2014)www.jci.org/articles/view/73531