研究人员发现了治疗过敏性哮喘药物的潜在靶点

一项针对老鼠的新研究表明，一种酶通过“扔掉”一种特定的蛋白质来帮助维持免疫系统功能，它在控制过敏性哮喘的症状中起着至关重要的作用。

这一发现表明，这种名为Cbl-b的酶可能是用于治疗的药物的目标过敏性哮喘和其他自身免疫障碍。

这项由俄亥俄州立大学(Ohio State University)研究人员领导的新研究，是首次将Cbl-b与过敏性哮喘联系在一起动物模型。

这些发现与耶鲁大学(Yale) 2012年在人类身上进行的一项研究的结果类似，该研究表明，产生Cbl-b基因的一种突变与儿童患哮喘的更高风险有关。其他研究表明，抑制Cbl-b活性可以减少肿瘤，降低癌症扩散的机会。

基于这一系列的发现，科学家们认为Cbl-b可以根据所研究的紊乱程度以不同的方式被操纵。它的活性可以提高，以控制过敏性哮喘患者的过度炎症，或者可以抑制它来治疗癌症。

“我们相信我们已经发现了一种可以调节免疫反应的关键分子，”俄亥俄州立大学微生物感染和免疫副教授、该研究的资深作者张健(音)说。“我们可以利用这一基础知识，试图找到可以修改Cbl-b功能的小分子，并将其用于治疗人类疾病，包括自身免疫、哮喘和肿瘤。”

美国过敏哮喘与免疫学学会(American Academy of Allergy asthma & Immunology)称，过敏性哮喘是哮喘病最常见的一种形式，是由吸入尘螨、宠物皮屑、花粉或霉菌等过敏原引发的，会导致肺部呼吸道发炎和肿胀。

俄亥俄州立大学的研究发表在本期杂志上细胞的报道。

在这项研究中，过敏性哮喘模型小鼠被注射了一种引起过敏反应的物质。一旦不再需要这种名为Stat6的蛋白质，缺乏Cbl-b酶的小鼠细胞就无法将其送入生物垃圾桶。随着Stat6的活跃时间超过必要时间，它所控制的两种免疫细胞变得过度活跃，最终导致这些小鼠呼吸道的过度炎症。

Cbl-b功能正常的小鼠变应性哮喘症状较轻。

Cbl-b是一种关键酶，它参与了一个过程，旨在保持细胞内蛋白质水平的稳定——在这种情况下，是存在于免疫反应中的细胞。Cbl-b在这一过程中还有最后一步，将完成工作的蛋白质转移到细胞中一个像垃圾桶一样的空间，在那里它们被降解。

当通过产生过敏反应的物质激活免疫系统时，称为T细胞的细胞是第一个受访者。一旦入侵物质更明确地定义，复杂的过程将这些通用细胞转化为不同类型的专业化的T“助手”细胞，旨在打击特定入侵者。STAT6在该T细胞转换中具有主要作用。

张和同事首先在细胞培养中确定Cbl-b在普通T细胞中是必需的，以便以后控制两种辅助性T细胞的活动，即Th2和Th9，这两种辅助性T细胞参与了过敏哮喘响应。但是在这个过程中有一个步骤对正常工作至关重要:在Stat6被化学物质激活以帮助T细胞从普通转化为特化后，Cbl-b必须将Stat6蛋白送进垃圾桶。

如果Stat6激活时间过长，它会过度刺激Th2，在较小程度上刺激Th9细胞所以它们会在肺部和呼吸道中产生过度的炎症。只有Cbl-b能够确保Stat6不会停留太久。

研究人员在动物研究中进一步证实了Cbl-b与Stat6的关系。除了观察到当暴露于过敏原时，缺乏Cbl-b的小鼠比野生小鼠病情更严重之外，Zhang还从缺乏Cbl-b的小鼠中删除了Stat6，以表明这种由Cbl-b控制的蛋白质是推动气道炎症水平失控所必需的。

“没有Stat6, Th2完全不活跃，Th9显著降低。所以我们有轻微的气道炎症但没有异常的，过度的炎症如果Stat6仍然活跃。这表明与Th9有关的还有另一个因素——我们还不知道是什么因素，”张说。

在此基础上，Zhang和他的同事将研究Cbl-b在某些传染病免疫应答中的潜在作用。张还希望与药学专家合作，开发可以修改酶功能的小分子。

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