反思基因与肥胖的关系:IRX3可能“肥胖基因”
在FTO基因突变牵扯最强的遗传因素在人类肥胖的风险,但是这种联系背后的机制仍然未知。现在,一个国际科学家小组发现在FTO肥胖相关元素与IRX3交互,一个遥远的基因在基因组似乎是肥胖基因的功能。FTO基因本身似乎只有一个外围对肥胖的影响。这项研究发表在在线3月12日自然。
“我们的数据表明,IRX3控制身体质量和调节身体成分高级研究作者Marcelo Nobrega博士,芝加哥大学的人类遗传学副教授。“任何FTO以及之间的联系肥胖出现由于IRX3的影响。”
内含子突变(非编码部分)的FTO基因广泛调查后全基因组关联研究显示FTO和肥胖和糖尿病之间的联系。然而overexpressing或删除FTO在动物模型中影响整个身体质量和成分,不仅脂肪,实验没能证明这些obesity-linked FTO基因的内含子影响功能本身。
希望能解释这些观察,Nobrega和他的团队映射promoters-regions DNA的激活的行为基因表达坐落在一百万碱基对两侧的FTO基因。在成年老鼠的大脑,FTO被认为影响代谢功能,他们发现启动子,打开FTO不与肥胖相关FTO基因内区。
“相反,我们发现IRX3的启动子基因几十万碱基对,并与这些基因内区交互,以及大量的其他元素在整个广阔的遗传距离我们研究,”合著者Jose Luis Gomez-Skarmeta说博士,遗传学家的安达卢西亚人的中心发育生物学在塞维利亚,西班牙。研究人员发现一个类似人类交互的模式从编码项目分析数据后,他们与人类细胞实验证实。
使用数据从153年欧洲血统的人的大脑样本,他们发现FTO内含子的突变影响体重与IRX3表达式,但不是FTO。与肥胖相关的FTO基因内区IRX3的表达增强,功能监管元素。FTO基因本身似乎没有在这种互动中发挥作用。
“监管元素是开关打开和关闭基因。我们发现是开关控制IRX3远离FTO基因”内的基因,实际上,Nobrega说。
核实IRX3所扮演的角色,研究人员没有IRX3基因工程小鼠。这些老鼠比正常对照组明显精简。他们重约低30%,主要通过减少脂肪。
减少体重增加发生尽管食品消费和体育活动的正常水平。当喂高脂肪的食物,老鼠没有IRX3保留相同的体重和脂肪水平正常饮食。正常小鼠喂食高脂肪的饮食获得两倍的重量。脂肪细胞在IRX3-deficient老鼠小,水平的提高棕色脂肪被观察到。此外,这些老鼠能够更好地处理葡萄糖。
“这些老鼠是薄。主要通过脂肪的损失他们减肥。但是他们不是小鬼,”合著者说Chin-Chung回族,博士,多伦多大学的分子遗传学教授。“他们也完全耐高脂肪食源性肥胖。他们有更好的处理葡萄糖的能力,防止糖尿病。”
研究人员还发现,老鼠改变IRX3下丘脑功能,大脑的部分调节摄食行为和能量消耗,显示一个相同的模式完全缺乏IRX3贫瘠的老鼠。IRX3下丘脑的功能,因此,控制体重和组合这些动物,表明肥胖的遗传素质是大脑的连接。
IRX3调节其他基因编码的一种蛋白质,和在场内外的大脑,等器官和细胞的脂肪细胞。Nobrega目前和他的团队正在调查IRX3如何相互作用基因和分子调控,并希望识别目标的发展新的治疗方法对肥胖和糖尿病。
“IRX3可能是细胞遗传程序的主监管机构表示,“Nobrega说。“我们感兴趣的是它的目标是什么以及他们改变什么。的目标是确定下游目标IRX3成为药物针对模型。”
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