酵母模型揭示了阿尔茨海默氏症的毒品候选人及其行动机制

使用阿尔茨海默氏病(AD)的酵母模型，Whitehead研究所的研究人员已经确定了一种药物，可以降低毒性蛋白片段淀粉样蛋白-β (a β)的水平，并至少预防一些当a β在AD患者的大脑中积累时造成的细胞损伤。

“我们可以使用这种酵母模型来寻找小分子，来解决阿尔茨海默氏症的潜在细胞病理问题。阿尔茨海默氏症是一种与年龄相关的疾病，随着人口的增长，这种疾病的负担将变得更加严重，”怀特海德成员苏珊·林德奎斯特实验室的前科学家肯特·马特拉克说。“我们需要一种不受限制的方法来找到有效的化合物，我们需要尽快了解它们的作用机制。我们的工作表明，使用a β毒性酵母模型是一种有效的方法。”

美国国家老龄化研究所估计，510万美国人可能拥有广告，最常见的痴呆形式，逐渐夺走了他们的记忆，思考和推理技能的患者。专注于疾病的研究受到受影响的细胞在大脑中的位置受到阻碍，在广告患者死亡之后，他们无法研究它们。为了探讨广告损害的蜂窝过程，Lindquist的实验室的研究人员创建了一个酵母模型，首先在期刊中描述科学2011年，体内模仿患者疾病的Aβ的积累。

在目前的研究中，这在本周介绍了期刊上的问题国家科学院的诉讼程序(PNAS)，林德奎斯特实验室的一组科学家使用酵母模型筛选了大约14万种化合物，以确定那些能够拯救细胞免受a β毒性的化合物。一种更有前景的化合物已在动物AD模型中显示出疗效，并即将完成AD的第二阶段II试验。这类中研究得最好的成员，clioquinol，是如何在细胞内靶向a β的机制还不清楚，其中很大一部分是在神经元中产生的。

“我们在酵母模型中的工作表明，Clioquinol在Lindquist的实验室的科学家丹尼尔·塔迪夫说，Clioquinol将细胞中Aβ量减少90％。”“这是一个强烈的减少，它依赖于剂量。我以前测试过很多化合物，我从未见过任何戏剧性的东西。”

Clioquinol螯合铜，这意味着它选择性地结合金属。在许多广告患者中，Aβ聚集体具有比正常健康的脑组织更高浓度的铜和其他金属。生化实验还表明铜使Aβ更具毒性。

考虑到clioquinol的螯合能力，Tardiff和Matlack，共同作者PNAS在论文中，研究了在铜的存在下，clioquinol对a β表达细胞的影响。该药物以铜依赖的方式显著增加了a β的降解，甚至恢复了细胞内吞作用，这一过程在酵母模型和受ad影响的神经元中都被破坏。

“Clioquinol可能对铜有略微较高的亲和力，而不是Aβ，但它不是一种足够强大的螯合剂来剥离所需铜的铜的正常金属蛋白，”Matlack说。“从我们在酵母模型中看到的内容，我们认为该药物将铜从Aβ中拉出。这会改变Aβ的结构，并且可能使其更容易降解，从而缩短其细胞中的半衰期。”

酵母中clioquinol的研究结果及其密切相关化合物的临床应用前景广阔。虽然这些化合物还不能用于临床治疗AD，AD-relevant化合物的识别和细胞病理学——连同林奎斯特实验室先前的人体广告风险等位基因鉴定减少β在酵母毒性——表明,这一发现平台将继续产生信息和导致更多的化合物以同样或更大的有效性,其中一些有望改变人类疾病。

林德科斯特说:“重要的是要记住，这类化合物在小鼠模型和有限的人体试验中都起作用。”林德科斯特也是麻省理工学院生物学教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“我们已经验证了酵母模型这表明我们可以以以前无法想象的速度找到这些化合物——事实上，我们发现了一些看起来更有效的化合物。”

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