癌症代谢药物AG-221在晚期血癌中显示临床活性

根据2014年4月5-9日在AACR年会上发表的一项I期研究的初步结果，AG-221是一种新型的异柠檬酸脱氢酶(IDH) 2突变代谢酶抑制剂，在具有IDH2突变的晚期和难治性血癌患者中耐受性良好，显示出早期的希望。

代谢酶IDH1和IDH2的基因突变被认为是急性髓系白血病(AML)不同亚型的驱动因素，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心白血病服务的助理医生Eytan M. Stein医学博士说。“它们会导致一种叫做2-羟基戊二酸盐(2-HG)的肿瘤代谢物的产生水平增加，据推测，这种代谢物会妨碍正常健康。骨髓细胞从成熟，导致癌症。

Stein解释说:“AG-221是一种新型化合物，它可以阻止突变的IDH2酶并降低2-HG水平，从而使未成熟的骨髓癌细胞成熟并正常分化。”“尽管这项I期研究的主要目标是确定AG-221的安全性和耐受性，但我们很高兴地发现，即使在我们测试的最低药物剂量下，在具有IDH2突变的AML患者中发现了有希望的临床活性。”

在报告的一期临床试验中，Stein和同事招募了21名AML患者和1名骨髓增生异常综合征患者。所有患者检测IDH2突变阳性。患者被招募到4个队列接受AG-221口服剂量为30 mg每日2次，50 mg每日2次，75 mg每日2次，或100 mg每日1次。

这里报道的临床活动来自前两个队列，其中招募了10名既往接受过1至4次治疗的AML患者。他们的血癌有两种类型的IDH2突变:8名患者中发现R140Q, 2名患者中发现R172K。

在接受AG-221治疗后，7名可评估患者中有6名出现了持续的客观缓解，包括3名完全缓解和2名血小板不完全恢复的完全缓解。3例患者因疾病相关脓毒症而无法进行评估。Stein说，研究人员继续招募患者接受更高剂量的AG-221，但尚未达到最大耐受剂量。

他们对患者的血液进行了药效学评估，发现了药物吸收的证据。他们还发现，2-HG水平降低了90%以上，为药物的作用机制提供了原理证明。此外，他们在这些患者的血液中发现了骨髓癌细胞成熟的证据，血液计数正常化，与观察到的临床反应一致。

研究人员指出，该药的耐受性一般良好。严重的药物相关不良事件包括异常高的白细胞计数和1例患者的混淆。

两名完全缓解的患者中的一名被移出研究，进行骨髓移植进一步治疗。Stein说，其余5名患者继续接受AG-221治疗。

Stein说:“目前，对于AML患者，特别是60岁以上的患者，传统疗法的总体生存率在5%到10%之间。”“这项试验的早期数据显示，AG-221的临床活性令人鼓舞，并为IDH2作为一种有希望的癌症靶点提供了早期验证血液癌症。随着研究的进展，我们期待更多的更新。如果病人具有IDH2突变的AML患者可以用AG-221成功治疗，可以显著改善他们的生活质量。”

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